北京大学高卫平课题组Angew综述：蛋白质与高分子的“精准偶联”

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近年来，蛋白质药物因为高活性和高特异性受到越来越多的关注，如2018年最畅销的前十个药物中8个是蛋白质药物。但是，蛋白质作为药物仍然存在亟需解决的问题，例如：（1）蛋白质的稳定性较差，在储存、运输及使用过程中易发生团聚、降解或变性；（2）蛋白质体内循环半衰期短，需要频繁给药，副作用大，患者依从性差；（3）蛋白质存在潜在的免疫原性，导致疗效降低和副作用；（4）目前的蛋白质药物无法作用于胞内靶点。这些问题导致蛋白质成药性较差，从而制约蛋白质作为药物在临床上广泛使用。

蛋白质-高分子偶联物（Protein-polymer conjugates）是解决蛋白质成药性这一关键科学问题的常用技术，它同时具有蛋白质的生物活性与高分子的多功能性和灵活性，因此，它在包括从药物递送到疾病诊断等一系列的生物医学领域中的应用日益广泛，目前，已有16个高分子偶联的蛋白质药物被批准用于治疗多种重大疾病。然而，传统的蛋白质-高分子偶联技术例如聚乙二醇化，仍然存在着一些难以避免的缺陷，例如：（1）蛋白质表面有许多无规分布的氨基、羧基、羟基以及其它反应性基团，难以位点特异性（定点）修饰，导致聚乙二醇化的产物为位点异构体混合物，蛋白质生物活性降低；（2）蛋白质与聚乙二醇之间的空间位阻效应导致聚乙二醇化效率低；（3）聚乙二醇是一种结构与功能简单的惰性的水溶性高分子，难以满足复杂的生物医药需求，如生物可降解性、刺激响应性和自组装性；（4）聚乙二醇存在潜在的免疫原性可能会影响其临床疗效；（5）聚乙二醇无法生物降解，可能导致体内生物蓄积。

针对聚乙二醇化方法面临的这些关键科学与技术问题，北京大学跨学部生物医学工程系高卫平课题组近年来一直致力于开展蛋白质-高分子偶联物定点高效合成与蛋白质递送研究，并取得了一系列的创新研究成果，包括：1) 发展了定点原位生长方法，定点高效合成新型蛋白质-高分子偶联物，不仅提高蛋白质的稳定性，延长循环半衰期，而且这些新型长效蛋白质在生物活性与疗效上均优于美国食品药品监管局（FDA）批准的聚乙二醇化蛋白质药物；2) 建立了定点原位聚合诱导自组装方法，定点高效合成了新型蛋白质-高分子偶联物自组装体，这些新型长效蛋白质在生物活性、循环半衰期、生物分布以及治疗功效上均高于 FDA 批准的聚乙二醇化蛋白质药物；3) 发展了类弹性蛋白多肽融合方法，精准合成了新型刺激响应性蛋白质-多肽偶联物，实现了蛋白质零级释放与肿瘤微环境响应性释放，延长了循环半衰期，增加了肿瘤组织渗透性，提高了抗肿瘤功效。

两种精准偶联方法的主要流程：（a）定点原位生长（b）固有无序聚多肽融合

基于在该领域多年的研究积淀，北京大学跨学部生物医学工程系高卫平课题组提出了“精准偶联”这一新兴概念，用以描绘下一代蛋白质-高分子偶联物的发展前景：即更可控、更高效和可定制化。在阐述这一概念时，他们着重介绍了两种常用的方法，即定点原位生长（SIG）和固有无序多肽融合（IPF），从科学原理出发，对其发展历史，制备路径和具体应用等方面进行归纳和总结，并且就两者之间的优势和差异进行了横向和纵向的比较和探讨。最后，他们还进一步讨论了这一新兴概念所面临的挑战，并且指出未来的广阔前景和可能的发展方向。

这一成果作为综述论文近期在Angewandte Chemie International Edition上在线发表，题目为Precision Conjugation: An Emerging Tool for Generating Protein-Polymer Conjugates，高卫平研究员为本文的通讯作者，博士后刘欣宇为第一作者。相关研究工作得到国家自然科学基金和中国博士后科学基金的资助。

论文链接：

https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202003708

作者简介：

高卫平博士，现任北京大学跨学部生物医学工程系研究员，博士生导师。主要研究方向是生物材料与生物偶联物，目前研究重点是蛋白质-高分子偶联物的设计合成及生物医药应用。作为第一或通讯作者在PNAS、JACS、Angewandte Chemie、Advanced Materials、Advanced Science、Nano Letters、Biomaterials等国际知名期刊上发表论文30余篇，多项研究成果被Nature、SciBX、Sci. China Mater.、Genetic Engineering & Biotechnology News等学术期刊以及新闻媒体作为亮点报道。申请国内外发明专利11项，已完成一项美国专利和一项国际专利向企业转化，并获得一项天使基金的资助。

课题组主页：http://openwetware.org/wiki/Gao_lab

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