陆军军医大学周跃、张建祥课题组《ACS Nano》：一种多功能超分子水凝胶用于防治椎板切除术后硬膜外纤维化粘连

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近年来微创脊柱外科技术发展迅速，微创的手术方法理念和手术设备、工具均有了长足的进步，这些因素显著降低了绝大部分手术的规模以及手术造成的组织创伤。然而，术后硬膜外纤维化粘连这一并发症仍然无法避免，这一临床治疗的挑战依旧存在。而通过二次手术来解决这种并发症显得困难和棘手，因为再次手术中发生神经根损伤和硬膜撕裂的可能性很大，手术风险极高。同时，再次手术治疗给患者造成了极大的痛苦和风险，也给社会医疗资源增加了巨大压力。虽然目前已开发的抗纤维化粘连生物材料为数不少，但治疗效果均较为有限，并且存在一些副作用，只有极少数产品进入临床试验阶段，而真正在临床上得到广泛应用和认可的产品更是少之又少。

鉴于此，陆军军医大学新桥医院周跃教授、药学与检验医学系张建祥教授课题组根据脊柱解剖结构及功能特点设计并构建了一种具有温敏性凝胶化、自我修复、组织粘附、抗氧化、抗炎症反应、抗纤维化等多种功能的防治硬膜外纤维化粘连水凝胶PXNT，该研究成果近日发表于《ACS Nano》杂志。

这种多功能超分子水凝胶通过集成三个功能模块（图1），即温敏性三嵌段共聚物泊洛沙姆407(PX)、一种抗氧化应激/抗炎纳米粒(TPCD NP)以及可促进生物粘附的化合物鞣酸(TA)，方便地进行制备。

图1. 多功能水凝胶预防腰椎椎板切除术后硬膜外纤维化的研究示意图。（A）PXNT水凝胶三种功能模块的化学结构式。（B）PXNT水凝胶的温敏性Sol-Gel转相示意图。（C）使用PXNT水凝胶防治椎板切除术后硬膜外纤维化粘连的局部机制示意图。

根据体外性能和体内生物活性分级筛选出最佳配比，并且在理化性能、流变学特性和体内外溶蚀行为等方面进行了详细的表征（图2）。

图2. PXNT水凝胶的理化性能、流变学特性和体内外溶蚀行为。（A）PXNT水溶液在37℃时的Sol-Gel转相图片；（B）含有FITC-labeled的PX(绿色)和Cy5-labeled 的TPCD纳米粒(红色)的PXNT水凝胶的荧光图像；（C-E）SEM图像显示了不同分辨率下PXNT水凝胶的断裂面形貌；（F）SEM图像显示了PXNT水凝胶的表面形貌；（G）PXNT温度依赖的流变学变化；（H） PXNT在37°C 下时间依赖的流变学变化。（I）PXNT在37℃的角频率依赖流变学变化；（J）37℃下PXNT的振荡应变扫描试验；（K）在较高(200%)和较低(2%)的应变下，PXNT在37℃下的阶梯应变测量展示出了自我修复能力；（L）PXNT在剪切流变学实验中表现出剪切变稀行为。（M）PXNT在高(100s-1)和低(0.1 s-1)剪切速率变化下表现出基于流体状态下的自我修复能力。（N）37℃时PXNT和PXN在0.9%生理盐水中的体外溶蚀实验。（O）37℃下PXNT和PXN水凝胶释放TPCD纳米粒的行为实验。（P）从PXNT水凝胶中释放出的TPCD纳米粒的粒径分布；（Q，R）PXNT和PXN水凝胶在大鼠体内不同时间点的活体荧光图像和体内降解比例的荧光定量数据。

基于大鼠体内治疗实验表明，PXNT水凝胶在手术局部可有效防治椎板切除术后硬膜外纤维化粘连形成（图3）。

图3. PXNT局部治疗对大鼠硬膜外纤维化粘连的防治作用；（A）椎板切除术及治疗方式示意图。（B）治疗8周后大体观察椎板切除部位，白色箭头表示硬膜的位置；（C）术区硬膜外大体观的纤维化评分；（D）治疗8周后椎板切除部位的T1/T2加权轴位和矢状位MRI图像；（E）根据T1轴位MRI图像定量纤维化区域；（F-G）通过轴位MRI进行硬膜外纤维化评分的示意图以及评分结果。（H）HE染色硬膜外纤维化评分结果；（I）HE染色硬膜外成纤维细胞浸润评分结果；（J）Masson染色硬膜外纤维化区域面积百分比结果。

同时，PXNT水凝胶也显现出了比对照PLGA-PEG-PLGA温敏凝胶和一种商品化防粘连膜更好的防治效果（图4）。

图4. PXNT水凝胶与商品化防粘连膜Interceed对于硬膜外纤维化粘连的防治效果比较。（A，B）治疗3周后椎板切除部位大体观察及纤维化量化评分结果；（C，D）椎板切除术部位的MRI轴位和矢状位的T1/T2加权图像和定量纤维化评分结果；（E）椎板切除术部位的HE染色切片，下排的高分辨率图像显示成纤维细胞浸润；（F）HE染色切片的硬膜外纤维化分级定量结果；（G）根据高倍数(400倍)HE染色切片定量成纤维细胞浸润的评分结果；（H）椎板切除部位的Masson染色切片，中排和下排图片分别放大显示了上图中蓝框和黑框区域；（I）基于Masson染色切片观测硬膜外纤维化组织面积的定量百分比结果。

在家兔椎板切除模型中，PXNT凝胶同样表现出优异的抗硬膜外纤维化粘连作用（图5）。

图5. PXNT局部治疗防治家兔硬膜外纤维化粘连实验结果。（A,B）治疗3周后椎板切除部位的大体观察及硬膜外纤维化评分结果，白色箭头表示硬膜外组织和硬膜之间的关系；（C，D）椎板切除节段的轴位和矢状位T1/T2加权MRI图像和硬膜外纤维化评分结果，白色箭头表示硬膜外纤维化组织侵入了椎管空间并可能与硬膜发生了粘连。

从机制方面来说，PXNT水凝胶显著降低了局部氧化应激水平，抑制了炎症反应程度，并减少了纤维化瘢痕组织的形成。此外，PXNT水凝胶不会引起明显的全身不良反应和神经损害症状。 

该研究工作的共同第一作者为王言博士和李兰兰博士，周跃教授和张建祥教授为共同通讯作者。

全文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01658

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