《PNAS》：化学改性蚕丝蛋白用于微电极阵列测试生物电生理信号

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近年来，生物电子学领域的一系列研究进展使生物性的细胞、组织、器官与非生物性的电子设备间的界面渐趋模糊，开启了生物体与非生物体可视化双向沟通的时代，并使得原本只存在于科幻世界的“电子人”有可能走进现实。生物电子芯片的根本是通过传感器传导和记录电信号，监测、调控电兴奋类细胞的电生理特征。其中，调控芯片组成，使其与周围生物组织间形成稳定且良好的电子传输通道是生物电子器件发挥作用的关键。因此，开发具有良好生物相容性且具有生物活性的电绝缘性材料，保证电子芯片功能性的前提下，促进其与细胞间的融合具有重要的意义。

美国塔夫茨大学生物医学工程系Brian Timko教授研究团队，从天然的蚕丝蛋白出发，通过简单的化学改性制备了可光交联丝蛋白（PSF），展示了其类比于传统光刻胶SU8的光加工性能，电绝缘性能、增强的神经细胞黏附性能。并以PSF为微电极阵列芯片的生物相容绝缘层，成功记录了HL-1心肌细胞，小鼠心脏组织及大脑切片的电生理信号。相关工作以“Photo-crosslinkable, insulating silk fibroin for bioelectronics with enhanced cell affinity” 为题发表在PNAS 上。

图一：可光交联蚕丝蛋白制备路线图。天然蚕丝中的丝芯蛋白经过一步甲基丙烯酸酯化反应，即可具备紫外光交联能力。

图二：蚕丝蛋白光刻胶（PSF）的微加工性能。（a），PSF用作负性光刻胶加工示意图。在紫外光及合适掩模版作用下，PSF可加工为任意形状的图案。PSF在普通的光刻机上具有适用性。（b-d），光学及电子显微镜下PSF-TUFTS logo，显示其具有~1µm的空间分辨率。（e），玻璃基底上制备的十字交叉型PSF图案。内嵌小图展示了沿红色虚线所示图案的高度，图案具有锋利边界。（f），PSF均匀膜的厚度能够通过溶液浓度和涂膜转速进行精确调控。（g）通过刻蚀基底牺牲层可获得具有高柔韧性、自支撑性的PSF十字交叉型结构。

图三：PSF用于生物电子芯片检测电生理信号。（a）阻抗测试装置示意图。（b），不同浓度PSF溶液制备的薄膜阻抗谱。200nm蒸镀的二氧化硅膜为对照组。（c-d），PSF电绝缘的微电极阵列结构示意图及实物图。（e），光学显微镜下单个电极及导线，其中导线部分由PSF进行绝缘包覆。（f），培养在微电极上的HL-1心肌细胞电镜图。粉色，亮黄及暗黄色分别指示细胞，电极，及PSF绝缘层。（g），以PSF为绝缘层的微电极阵列测试不同培养天数下，HL-1细胞胞外电信号。（h）为（g）中红色框内区域的放大。随HL-1培养天数的增加，细胞间逐渐形成紧致排列的单层，所测试信号强度变大。

图四：PSF对神经细胞黏附性实验。以传统光刻胶SU8为对照，分别在玻璃基底上构筑十字交叉型图案（i）。将人类诱导神经干细胞种植在有PSF/SU8图案的基底上，观察一段时间后细胞分布状态的变化。（a-b）亮场显微镜。神经元特异性标记抗体TUJ1染色（c-d），细胞核DAPI染色（e-f），及复合荧光图像（g-h）。（j-k），分别以TUJ1及DAPI染色细胞为统计对象，比较细胞在PSF和SU8图案化表面上分布差异。神经细胞在PSF与玻璃基底表面均匀分布，而避开SU8区域，表明PSF具有比SU8更强的细胞亲和性。

进一步研究还发现，PSF与SU8对细胞亲和性的差异来自于PSF表面的负电特性，使其更易于结合更多的细胞黏附因子PDL，从而提供优于SU8的细胞生长基底。由于生物电信号的传导强烈依赖于细胞膜与传感器表面的紧密结合，因此该研究所开发具有对神经细胞增强黏附的生物活性、电绝缘光刻胶对生物微电子学科的发展具有重要意义。

论文的第一作者是鞠婕博士，现为河南大学材料学院特聘教授。合作者包括中山大学电子与信息工程学院胡宁副教授，浙江省之江实验室的刘海涛博士。

论文信息及链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2003696117

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