南京大学刘震课题组等《Angew. Chem. Int. Ed.》：分子印迹聚合物纳米颗粒，一种新兴的多用途癌症治疗平台
分子印迹聚合物是一种模拟抗体识别抗原的化学合成材料，具有与模板分子在形状、大小和功能上互补的特制结合腔。近年来，基于分子印迹聚合物开发用于肿瘤治疗的纳米药物已成为一个快速发展的领域和研究方向。由于分子印迹聚合物独特的性质和功能，分子印迹聚合物不仅为现有的用于癌症治疗的纳米材料提供新的选择，更重要的是其具有解决生物配体依赖的纳米药物在免疫原性、稳定性、适用性和经济性等方面问题的潜力。
南京大学刘震课题组和加拿大渥太华大学医学院Lisheng Wang教授综述了分子印迹聚合物纳米颗粒在癌症治疗方面的最新进展，以Molecularly Imprinted Polymer Nanoparticles: An Emerging Versatile Platform for Cancer Therapy为题发表在Angewandte Chemie International Edition杂志上。
图1 用于癌症治疗的分子印迹聚合物纳米颗粒
1．延长循环时间
充分延长纳米药物的循环时间有助于增加纳米药物在肿瘤部位的富集。相比于通过修饰生物配体或是细胞膜来逃避免疫系统的识别和清除，分子印迹聚合物纳米颗粒利用其识别能力，巧妙地捕获体内固有的生物分子来伪装自己，抑制吞噬作用，从而延长体内循环时间和增加肿瘤积累。随着这一概念的提出，更多的新型分子印迹聚合物纳米颗粒有望实现延长的体内循环时间，增加纳米药物的被动靶向能力。
图2分子印迹纳米凝胶(MIP-NGs)和非印迹纳米凝胶(NIP-NGs)在小鼠血液中的保留时间(a)和半衰期(a)
2．主动靶向肿瘤细胞
纳米药物对癌细胞的选择性靶向至关重要。肿瘤细胞表面过表达的特异性受体蛋白和异常的翻译后修饰糖链为肿瘤细胞识别提供了理想的靶点。纳米药物对肿瘤细胞的靶向通常依赖于生物配体，包括抗体、适配体、肽等。相比之下，分子印迹聚合物由于其固有的特异性识别性质，不依赖生物配体的修饰，能够通过识别肿瘤细胞表面过表达的蛋白以及糖分子实现肿瘤细胞的主动靶向。多种识别肿瘤细胞表面过表达的受体蛋白分子及异常的翻译后修饰糖的分子印迹聚合纳米材料被开发，在细胞和动物水平上表现出了优异的靶向肿瘤细胞的行为。
图 3 (A)人类黑色素瘤细胞(绿色)和荧光hVEGF表位分子印迹纳米探针(红色)图像，表明hVEGF表位分子印迹纳米探针与斑马鱼胚胎中过表达hVEGF的癌细胞进行定位的能力。(B)流式细胞仪分析和共聚焦显微镜观察荧光EGFR表位印迹纳米颗粒与表达不同EGFR水平的两种乳腺癌细胞系的结合特异性。SKBR-3细胞EGFR表达量低， MDA-MB-468细胞EGFR表达量高，证实了EGFR表位印迹纳米颗粒(绿色)与靶蛋白的特异性结合。
图 4 不同的时间点纳米颗粒在皮下肿瘤小鼠模型中分布以及注射24小时后主要器官和肿瘤的荧光图像。(A) (a) p32蛋白表位印迹纳米颗粒；(b) Lyp-1蛋白表位印迹纳米颗粒子；(c) 非印迹纳米颗粒子。(B) (a) FR蛋白表位印迹纳米颗粒；(b)干扰肽表位印迹纳米颗粒；(c)非印迹纳米颗粒。
3．可控药物释放
以药物分子作为印迹模板，制备分子印迹聚合物纳米颗粒，印迹空腔和功能性反应残基能够用于药物的负载。药物从分子印迹聚合物中释放过程中，印迹空腔对药物分子的高亲和力使得药物分子更容易被空腔截留，从而实现抗肿瘤药物的可控释放。印迹空腔与药物分子之间的非共价力或共价作用力能够响应外界环境变化，实现刺激敏感的药物释放。分子印迹聚合物对于药物分子的控释作用被充分用于抗肿瘤药物的持续和敏感释放，提高递送药物的效率，降低药物毒副作用。
4. 抗肿瘤效力
与一些抗体药物相似，分子印迹聚合物纳米颗粒可以通过仿生识别和靶向结合分子的方式发挥治疗效果，无需进一步加载额外的治疗药物。通过对关键生物分子的特异性识别和结合，分子印迹聚合物纳米颗粒有效阻断肿瘤相关信号通路，直接或间接诱导抗肿瘤作用。与抗体药物相比，分子印迹聚合物纳米颗粒具有较低的免疫原性、较高的稳定性和较低的毒副作用。此外，纳米颗粒很容易通过细胞内吞作用穿透细胞膜来调节细胞内信号通路。虽然使用分子印迹聚合物纳米颗粒作为癌症治疗剂仍处于非常早期的阶段，但分子印迹聚合物纳米颗粒不依赖药物的治疗途径具有巨大的潜力。
图5 (A)通过N端链二聚作用使得蛋白分子结合。(B)分子印迹聚合物纳米颗粒靶向钙粘蛋白的N端表位，阻断蛋白结合。
图6 HER2蛋白N糖链印迹纳米颗粒阻断HER2信号通路
5．多功能性
由于印迹腔的功能多样行，分子印迹聚合物纳米材料可以通过整合不同的功能来实现更有效的癌症治疗。目前研究最广泛的双功能纳米颗粒能够同时结合靶向分子和抗肿瘤药物作为印迹模板，构建能够提供特定的识别位点以及载药位点的分子印迹聚合物纳米材料，特异性地将抗肿瘤药物以可控的释放速率传递给肿瘤细胞。在不久的将来会有更多双功能甚至多功能的纳米颗粒被开发出来用于克服靶向效率低，耐药性等问题。
6 总结与展望
分子印迹聚合物作为一种高分子材料，具有高亲和性和特异性的分子识别能力。与传统的生物配体相比，分子印迹聚合物具有稳定性高，易于制备和成本低的优点。分子印迹聚合物纳米颗粒作为载体在体循环、特异性靶向和药物控释等方面表现出了显著的潜力。更重要的是，分子印迹聚合物纳米颗粒本身可以作为治疗手段，不依赖任何药物的作用下调节细胞信号通路，这为经典的化学和生物药物提供了一个替代和补充。此外，分子印迹聚合物纳米颗粒能够将多种功能集成到一个系统中，为协同治疗提供了一个强大的多功能平台，为实现癌症患者缓解病情甚至治愈提供更有效的策略。
基于分子印迹聚合物的纳米医学领域仍处于起步阶段，有许多有趣但尚未探索的领域。现有的大多数分子印迹聚合物纳米颗粒旨在解决纳米药物的单个问题，然而，纳米药物的成功应用需要克服一系列的生理屏障，更为精细和全面的分子印迹聚合物的纳米药物设计至关重要。分子印迹聚合物纳米颗粒的进一步应用和临床转化，还需要更多的考虑材料的生物相容性和生物降解性。
分子印迹聚合物在癌症纳米医学领域的研究还处于初始阶段，尽管面临着许多挑战，分子印迹聚合物纳米颗粒开辟了新的研究途径，显示出巨大的潜力。随着分子印迹技术的发展，分子印迹聚合物纳米颗粒以其优异的性能将极大地促进肿瘤治疗的发展。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202005309
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