华东师大Leigh教授团队《Nature》：一条分子链，打出多种结

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来源：X-MOL资讯

近日，英国皇家科学院和欧洲科学院院士、华东师范大学化学与分子工程学院David Leigh（李大为）教授团队首次实现在同一条纳米绳上打出不同的结，并首次构筑了分子5₂结，填补了分子结周期表中的重要一环，对研究可以打结的DNA和蛋白质的结构和功能有重要的指导意义。相关研究成果以华东师范大学为第一单位发表于Nature 杂志。
结（knot）广泛存在于生活中，小到鞋带大至航海或攀登山峰所用的绳索，无一不证明结具有十分重要的用途。在微观层面，分子结（Molecular knot）存在于DNA、蛋白质和一些长链高分子中。
作为分子拓扑学方向的奠基者和开拓者，李大为教授在构筑纳米结构的分子结和探索其性质和功能方向做出了卓越的贡献。2016年，李大为教授报道了人工合成的“五叶结”分子的模拟生物异构酶的催化性质（Science, 2016, 352, 1555-1559）。2017年，李大为教授报道了由192个原子连续组成的八个交叉点的分子结（819），该结构被美国化学会评选为“2017年度分子”，并且被吉尼斯世界纪录有限公司认定为世界上最紧的分子结（Science, 2017, 355, 159-162）。2018年，李大为教授和张亮研究员报道了立体选择性合成世界上最复杂的分子结：含9个交叉点的复合结“+3₁#+3₁#+3₁和环状[3]索烃9₇³链 （Nature Chem, 2018, 10, 1083-1088）。这些分子结结构的功能也同时被探索，例如：2019年，李大为教授和张亮研究员报道了分子反手结可以有效的作为轮烷的封端集团，实现轮烷的有效组装和解组装（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 10484-10488）。同年，李大为教授和张亮研究员报道了分子结的紧致结构强烈的影响分子结的反应性、构象和手性的表达（PNAS, 2019, 116, 2452-2457）。尽管目前报道了很多策略用于构筑不同的分子结，但仍然缺乏用一条分子链打出多种结的策略。针对这一科学问题，李大为教授团队受分子伴侣蛋白（Chaperone）机制启发，在一条分子链上，利用过渡金属离子和镧系金属离子作为模板，通过点手性诱导构筑了具有单一拓扑手性的分子结5₂。此外，研究人员也能够利用该分子链选择性合成大环0₁（unknot）和分子结3₁另外两种拓扑异构体。李大为教授团队的这一最新研究成果不仅提供了构筑复杂分子结的策略，同时也推动了分子拓扑学的发展。
图1. 分子结5₂的合成。图片来源：Nature
分子结5₂的合成由四步制备得到。首先配体L1与Cu(I)配位高效率地形成两种金属络合物（Λ_Cu和Δ_Cu）；第二步，由于配体中点手性的诱导，只有其中的一种构型Λ_Cu络合物能够与三价镥离子形成开链的分子5₂结；第三步，通过烯烃复分解锁定开链结构得到金属分子5₂结；第四步，脱去两种金属离子制备得到有机分子5₂结。
作者通过ESI质谱、核磁共振氢谱以及圆二色（CD）光谱证实了分子5₂结的形成。关环后的1•[Cu][Lu] 双金属络合物通过质谱测得的实验值与理论值几乎一致(m/z 1•[Cu][Lu]⁴⁺ 770.0, 1•[Cu][Lu][CF₃SO₃]³⁺ 1076.0, 1•[Cu][Lu][CF₃SO₃]₂²⁺ 1688.3)，同时作者通过对比配体L1和1•[Cu][Lu] 双金属络合物的核磁共振氢谱，质子H_h的信号从7.0 ppm的单峰向高场移动，变为5.6–6.1 ppm的四个不同信号，表明Cu(I)与dpp单元配位形成了第一个缠绕结构，[Lu] (III)配位后形成的拓扑手性使质子H_h的信号产生了裂分（在H_k、H_j、H_i和H_d的信号中也能观察到类似的情况），此外几个甲基上质子（He）的信号向高场位移，说明它们处于1•[Cu][Lu]双金属络合物折叠结构中的屏蔽区，这些信号的变化很好地说明了配体L1成功转化为1•[Cu][Lu]双金属络合物。此外，圆二色谱（CD）在330 nm左右出现的信号表明产物的拓扑结构和立体构型是(+5₂)–1•[Cu][Lu]。
值得一提的是，分子结5₂的合成不受热力学控制，不同的金属离子添加顺序会产生不同的结果。实验结果表明，仅在先添加Cu (I)然后添加Lu (III)的条件下可以得到(Λ_Cu, Λ_Lu)-L1•[Lu][Cu]作为正确折叠的主要中间体。
图2. 分子结(+5₂)–1•[Cu] [Lu]的光谱表征和结构模型。图片来源：Nature
此外，分子链L1也能够利用镧系金属离子形成分子三叶结3₁，由于该结构内部存在正交的金属配位位点，因此在所形成3₁结结构内，通过添加不同的金属模板，可以实现结结构的运动，由原先的Cu位点转移至Lu位点，而这也是首次在单分子结结构中实现分子结结构的转移，为后续研究蛋白结结构运动提供了可行性方案。在实验上，研究人员通过对比配合物转金属前后的核磁氢谱，H_d和H_h信号的变化表明金属配位从pdc转移到dpp位点上，证实了分子结结构的转移。
图3. 分子3₁结内部结点流动行为。图片来源：Nature
分子链L1也可以通过大环化形成分子结0₁，质谱证实了这三种拓扑异构体具有相同的分子量，CD光谱表明三种拓扑异构体之间仅有微小差异，这表明在不存在金属离子的情况下，三种拓扑异构体之间不存在优势构象。然而，这三种拓扑异构体在NMR DOSY谱中显示出不同的扩散常数，从而从侧面证实了这三种拓扑异构体的结构的差异性。
图4. 无金属拓扑异构体的合成与表征。图片来源：Nature
这项工作在分子层面模拟了分子伴侣蛋白的诱导蛋白质折叠过程，利用过渡金属和镧系金属离子的组合成功在同一分子链打出不同种类的结。而且这种在DNA和蛋白质分子中存在的分子5₂结，是首次在实验室中被制备出来，填补了分子结周期表中的重要一环，对研究可以打结的DNA和蛋白质的结构和功能有重要的指导意义。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2614-0

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