上交大瑞金崔文国教授团队《AFM》：调节代谢平衡的可注射多孔微球

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作为由多种大分子构成的多功能的网络结构，细胞外基质（ECM）不仅为细胞的生存及活动提供必要的场所，更是通过多种信号通路调节细胞的生物学行为。所以，ECM代谢平衡是组织能够发挥正常作用的有力保障。而一旦这种平衡被打破，细胞生物学行为将受到抑制，组织器官功能也将出现严重紊乱。多项研究表明，ECM代谢失平衡在慢性炎症性疾病中扮演了重要角色，其引发的组织功能紊乱，加速了疾病进展。而目前还缺乏有效的临床治疗手段。因此，如何运用生物材料学方法，从ECM代谢紊乱的机制出发，构建一种理想的生物材料，调节组织ECM代谢平衡，促进功能恢复，是一个值得探索的问题。

鉴于此，上海交通大学附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所崔文国教授团队、苏州大学附属第一医院陈亮教授团队和葡萄牙波尔图大学Bruno Sarmento教授团队以微流控装置制备的左旋聚乳酸（PLLA）多孔微球为支架，通过化学键负载能够抑制炎症反应的拮抗剂，成功构建具有调节ECM代谢平衡功能的可注射多孔微球。通过多孔微球表面及内部拮抗剂的长效释放削弱炎症反应，同时促进髓核细胞增殖，从而调节髓核细胞代谢平衡，促进髓核再生。该研究以题为“Metabolism Balance Regulation via Antagonist-Functionalized Injectable Microsphere for Nucleus Pulposus Regeneration”的论文发表在国际权威期刊Advanced Functional Materials（2020,2006333）。

图1：调节代谢平衡的可注射多孔微球示意图

拮抗剂能够有效结合炎症因子发挥纠正ECM紊乱的作用，但较短的半衰期抑制其进一步临床应用。白蛋白分子中具有多重药物结合位点，能够有效维持蛋白类药物活性，延长药物在体内的作用时间。因此在本研究中， 牛血清白蛋白（BSA）纳米粒（BNP）被用于拮抗剂的包裹。由于椎间盘内较大的压力，直接注射载药纳米粒会出现渗漏等问题。此外，目前已有的生物材料支架常通过物理方法负载药物，无论是负载效率还是纳米粒的均匀分散都无法令人满意；而且椎间盘狭小的空间限制了微创注射进入其中的材料体积，物理负载难以保证单位体积药物浓度。针对上述问题，联合团队借助微流控装置利用乳液法制备平均粒径约100um的PLLA多孔微球（MS），其表面及内部含形状规则、内外互通的孔隙，不仅能够提升负载效率，也有利于拮抗剂内外同步释放。同时，研究人员运用碳二亚胺法，将载药纳米粒与微球通过酰胺键相连，成功构建负载拮抗剂的可注射多孔微球（MS-BNP）。微创注射至病灶部位，调节ECM代谢平衡。

图2：BSA纳米粒、PLLA多孔微球的形态及表征

此外，多孔微球良好的生物相容性，使注射后的微球不会影响退变椎间盘残留的髓核细胞活性。同时研究表明，3D培养利于细胞增殖，而PLLA微球多孔结构能够为其提供绝佳的培养环境。多孔微球内外相通的孔隙，有利于养分与细胞代谢产物交换，为细胞增殖提供营养支持。因此，注射后的微球能够为残存的髓核细胞提供良好的附着点，促进原位髓核细胞分泌ECM。

图3：PLLA多孔微球生物相容性评价

通过构建大鼠针刺椎间盘退变模型，将载拮抗剂的微球注射入大鼠尾椎间盘中，分别在4W、8W观察退变进展。研究结果显示，与其他实验组相比，MS-BNP组髓核组织较为完整，组织界限清晰，且髓核组织中胶原含量明显较多。说明负载拮抗剂的多孔微球能够显著改善髓核细胞ECM代谢平衡，实现髓核再生。

图4：可注射多孔微球体内调节代谢平衡

总结：在本研究中，通过化学键将拮抗剂与多孔PLLA微球组装，成功构建了具有调节ECM代谢平衡的可注射多孔微球，通过抑制炎症反应、促进细胞增殖调节ECM代谢平衡，从而恢复组织功能。本研究证明了具有可注射、多孔结构的PLLA微球作为一种理想的生物材料，能够均匀高效的负载药物，凭借特殊的结构促进药物持久有效的释放。因此，该联合团队构建的具有调节ECM代谢平衡的可注射多孔微球体系，能够为组织ECM代谢紊乱提供新的治疗策略。

论文第一作者为许眙昌、顾勇、蔡峰，论文通讯作者为陈亮教授，Bruno Sarmento教授、崔文国教授。

该研究得到了国家自然科学基金委和国家重点研发计划等项目支持。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202006333

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