《Nat. Mater.》：水凝胶支架激活适应性免疫反应，促进伤口愈合

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再生医学的目标是恢复组织功能，使之得以重新进行正常的生理活动。对于生物材料支架来说，实现这一目标的最佳策略需要实现材料降解和组织再生之间速率的平衡。在实际临床应用中，创口环境变化复杂，使得实现降解-再生平衡较为困难。

微孔退火颗粒(MAP)凝胶是一种可流动、原位交联的颗粒生物材料。其由无规堆积的微球和空间相互连接的网络组成。对于MAP支架，随着降解过程，其孔隙率会缓慢降低，从而能够减少组织的进入，为实现平衡提供了一种新方法。

由此，本文中，研究者将MAP支架用于小鼠模型中皮肤创口的修复。其中，基于D-对映体多肽的免疫原性差的优点，研究者选用了D-手性的多肽构建MAP支架，希望能够减缓MAP支架降解速率。同时，研究者也设计了基于L-对映体的MAP多肽支架作为对照。

MAP支架由微流控系统制备。预凝胶主体为具有生物活性的多臂聚（乙二醇）-乙烯基砜(PEG–VS)，其上修饰有细胞粘附肽(RGD)和两个转谷氨酰胺酶肽底物（K和Q）。交联剂为端基为半胱氨酸的基质金属蛋白酶(MMP)。微流控调节下，预凝胶和交联剂通过Michael加成构成凝胶；同时，在活化因子XIII(FXIIIa)介导下，K肽和Q肽之间产生非典型酰胺连接，使得微凝胶小块之间退火形成相互连接的微孔支架。支架可以被注射成任何形状，粒径、孔径可调，还可以对细胞进行包封。

图1.“油包水”的微凝胶系统

图2.微凝胶小块之间退火形成相互连接的微孔支架并对细胞进行包封

但在体内实验中，出乎意料的是，D-手性肽交联的MAP水凝胶（D-MAP）在小鼠体内表现出显著的加速降解。在伤口完全愈合后21天，检查切除组织发现，用D-MAP或1:1 L/D-MAP混合物处理的伤口上几乎没有水凝胶残留，而用L-MAP水凝胶处理的伤口显示出大量的水凝胶残留。

图3.治愈后21天的对照组(c)、L-MAP(d)、D-MAP(e)、1:1 L/D-MAP（f）处理的伤口组织H&E染色结果

同时，组织染色结果表明：表皮可以在L-和D-MAP支架上形成，并使得皮肤厚度增加了。D-MAP处理的伤口部位出现新生的毛囊、皮脂腺，这表明出现了显著的组织再生。另外，对照组疤痕组织拉伸强度约为健康皮肤的15%，用L-MAP水凝胶治疗伤口并未导致组织拉伸强度显著增加，但用D-或L/D-MAP治疗可使拉伸强度提高约80%。

图4.治愈后18天的新生毛囊、皮肤厚度变化

[H&E(a,c,d)和Masson(b,e,f)染色]

图5.28天后，小鼠皮肤厚度(g)、毛囊数目(h)、皮脂腺数目(i)、伤口组织强度保有率(j)

对标记Alexafluor488的MAP水凝胶进行免疫荧光显微镜检查，结果表明，D-MAP或L/D-MAP导致了在支架内和周围表达CD11b的髓样细胞的大量积累。

图6.受伤21天后伤口组织免疫荧光显微镜检查结果

这些发现表明，尽管支架降解速度更快，生物材料产生的适应性免疫反应足以诱导皮肤再生愈合。适应性免疫系统在组织修复中的作用比以前意识到的要复杂得多。尽管适应性免疫通常会导致纤维化、异物形成和排异反应，但是包含细胞外基质生长因子的适应性免疫激活可以促进肌肉再生。本工作中，特定程度修饰的MAP材料引起的工程2型免疫反应可以起到触发再生，并进一步支持适应性免疫细胞恢复组织功能的作用。MAP支架具有作为有效免疫调节平台的潜力。

图7.无水凝胶、L-MAP、D-MAP条件下皮肤伤口的愈合情况与适应性免疫关系

该篇文章以“Activating an adaptive immune response from a hydrogel scaffold imparts regenerative wound healing”为题发表在Nature Mater.上。通讯作者是美国杜克大学的Tatiana Segura和加利福尼亚大学洛杉矶分校的Philip O. Scumpia教授。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41563-020-00844-w

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