天津大学仰大勇教授课题组《Nat. Commun.》：聚合物纳米框架中DNA时空编程级联组装赋能核酸药物精准递送

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近期，天津大学化工学院仰大勇教授课题组在Nature Communications（自然通讯）上发表DNA纳米技术赋能核酸药物精准递送的研究。天津大学化工学院李凤副教授和硕士研究生余文婷为共同第一作者。相关成果已申请中国发明专利。研究得到国家自然科学基金等资助支持。

在细胞中，生物分子通常被限定在特定区域进行高效有序的生化反应，这种现象称为限域效应。限域效应是细胞内生命活动高效进行的重要基础。例如，限域效应有助于生物分子折叠构象的稳定，增强生化反应活性，影响生化反应平衡，使多种生化过程同时独立进行等。受到细胞内限域现象的启发，科学家们尝试在非生命系统中建立纳米限域系统用于调控生化反应平衡和生物分子的组装等。

脱氧核糖核酸（DNA）作为天然的生物大分子，具有序列可编程性、分子识别性和可调控的生物功能，可作为生物材料组装基元，通过材料的精准合成实现功能集成传导，达到结构、功能与应用的精准适配（Chem. Rev. 2020, 120, 9420; Prog. Polym. Sci. 2019, 98, 101163）。近年来，DNA材料在生物医药领域尤其是核酸药物递送中表现出良好的应用前景。然而，DNA材料的功能拓展性仍存在较大挑战，亟需发展新的材料组装方法。

仰大勇教授课题组利用DNA的可编程性精准组装和刺激响应特性，发展了聚合物纳米限域空间内DNA动态组装策略，克服了DNA功能拓展的局限性，实现了时空可控的核酸药物在靶细胞内的精准递送和高效基因调控。作者首先利用沉淀聚合法制备了DNA-I交联的聚合物纳米框架。随后，合成了处于亚稳态的发卡DNA H1和H2。H1和H2在无引发链DNA-I存在时稳定共存；加入DNA-I交联的聚合物纳米框架后，DNA-I引发H1和H2发卡结构交替打开杂交，利用蕴藏在H1和H2发卡结构中的势能克服聚合物框架的空间位阻，实现纳米限域空间内DNA的级联组装。整个组装过程在室温下完成，无需生化酶的参与。将H2的粘性末端设计为ATP适配体序列，通过碱基互补配对与核酸药物（如siRNA）高效连接，实现siRNA随H1和H2的级联杂交反应在聚合物纳米限域空间的高效负载。ATP适配体序列在细胞内ATP竞争下发生变构，实现siRNA的特异性可控释放。此外，聚合物纳米框架保护DNA不被核酸酶降解，提高核酸药物稳定性。更重要的是，聚合物纳米框架易于实现苯硼酸等多种功能基团的修饰，从而实现靶细胞的特异性识别和可调控的细胞内转运，极大拓展了纳米组装体系的生物功能，弥补了DNA材料功能拓展的局限性。

图1. 聚合物纳米限域空间内DNA动态组装策略实现时空可控的siRNA高效组装和响应性精准释放。A）DNA交联的聚合物纳米框架的制备。B）聚合物框架内DNA级联反应实现siRNA高效负载。C）细胞内ATP触发的DNA拓扑变构实现siRNA精准可控释放。

该工作发展的聚合物纳米限域空间DNA动态组装策略充分融合了DNA和聚合物各自的独特优势，可拓展用于多种核酸药物时空可编程的组装（负载）和解组装（释放），有望推动核酸药物的临床转化。

论文信息：Feng Li‡, Wenting Yu‡, Jiaojiao Zhang, Yuhang Dong, Xiaohui Ding, Xinhua Ruan, Zi Gu, Dayong Yang*, Spatiotemporally programmable cascade hybridization of hairpin DNA in polymeric nanoframework for precise siRNA delivery, Nature Communications, 2021, 12, 1138.

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21442-7  

仰大勇教授课题组以生物大分子DNA为研究主线，聚焦DNA功能材料智能制造，利用材料化学的手段理解生命系统运行机制，探索重大疾病的诊断治疗新途径。

课题组主页：http://yanglab-dna.com/

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