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从高分子物理到合成生物学的金帆研究员：生命科学急需抽象的数学定理
The following article is from 生辉SynBio Author 郑集杨
来源：生辉SynBio
作者：郑集杨
从高分子物理到微生物再到合成生物学，这一拥有高度交叉学科背景的研究人员，便是来自于中科院深圳先进院合成生物学研究所的金帆研究员。
金帆研究员，2002 年 7 月毕业于中国科学技术大学应用化学系，2007 年获得了香港中文大学高分子物理化学专业的理学博士学位，师从吴奇院士。在回国工作之前，其还分别在伊利诺伊斯州大学香槟分校和 UCLA 开展过博士后的研究。归国后的2011-2019年，其先在中国科学技术大学担任教授后于2019年加入到了合成所。
从高分子物理跨向合成生物学，在两门交叉学科之中进行转变的过程，金帆切身感受到了这两门学科在研究基础框架上的显著差异：
“高分子物理与生物学在研究上的最大区别，在于高分子物理有着一套明确的基础理论框架，而这个在生物学中是没有的。从基础理论框架出发的研究结果是理性的、可理解的，而生物学科目前还在现象上疲于奔命。”
“基础理论框架的缺失”，曾给刚进入生命科学领域的金帆带来过困扰，不过随着学科研究的深入，基础理论框架之于生命科学，认知进一步得到了加深。而现在，搭建合成生物学研究中的基础理论框架，便是金帆所致力的一大研究方向。
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从高分子物理到合成生物学谈及从高分子物理转向合成生物学的原因，金帆博士告诉记者，主要有着两方面的原因：一是导师的指引，二是自己的兴趣。
导师的指引，来自于金帆的博士生导师 —— 中国科学院院士吴奇教授。
吴奇院士，国际著名高分子物理化学家，因在高分子溶液中 “链的构象、动力学和相变化” 作出的重要贡献，其先后当选美国物理学会 Fellow 和中国科学院院士。吴奇教授的研究兴趣广泛，其集成合成化学、高分子物理和分子生物开展研究，涉及大分子，生物、胶体和食品科学等多个领域。
“吴奇老师给了我非常多的指引和帮助，当年他告诉我们，说高分子物理的路已经通了，能够发挥的空间比较有限，相比之下生命科学的路还有相当多石头堵着。” 金帆回忆道：“他建议我说：要不你去做搬石头的人，要不就你去帮别人制作搬石头的工具。”
在吴奇老师的影响下，金帆博士开始了他向生命科学领域的研究转向。在 UCLA 开展博后研究期间，金帆便去到了一个半物理半生物的实验室，从事的方向是：用显微镜观察微生物，然后去分析微生物行为。
“不过，在 UCLA 从事的还是物理。” 金帆说道，直到回国独立开展生命科学研究之后，金帆博士才第一次感受到了生命科学中 “基础框架的缺失”。
“对于物理来说，框架感是很明确的，就是有很强的知识体系和理论框架。比如高分子物理，其最底层的框架是统计力学。基于理论框架的研究套路都是类似的，先观测现象然后去猜一个机制，最终都能够发现一些与理论相似的东西，偏差并不会太大。”
“不过，目前的共识是生物大厦的理论框架还没有建立起来，这使得要在生物研究上这样去猜的话，得到的结果基本都是错的。” 金帆博士向记者说道：“受过物理学科训练的人来做生物，我其实一开始有着很多的自我挫败感。”
这是金帆研究员事后的总结，回忆起刚进入生命科学领域之时，“猜不对” 的这个困惑其实困扰了金帆相当长的一段时间，是自己生物学知识不够？还是研究方法不对？
在经过几年的摸索和学习后，金帆博士逐渐意识到了生命科学的 “不完全理性”：不同于高分子物理有着明确的框架，生命科学缺少理论框架，因此针对现象还很难有准确的预测。
同时，也是在这个过程摸索的过程之中，金帆博士与其目前的研究方向 —— 合成生物学，邂逅了。
在金帆博士的回忆中，他第一次接触合成生物学是在 2014 年。当时，一群参加 iGEM（一项合成生物学国际比赛）的科大本科生找到了他，做了一些咨询。“当时第一感觉就是，合成生物学是一个非常有意思的学科。” 金帆回忆道。
合成生物学激起了金帆的兴趣，好奇心驱动研究的他开始主动了解和接触合成生物学。2015 年，他正式指导编程队伍参加 iGEM，2016 年开始指导实验队。终于，在 2017 年，他正式投入到了合成生物学的研究之中，第一个项目是：工程改造铜绿假单胞菌，用以定植和治疗肺部肿瘤。
而到目前，金帆团队已经在仪器方法、基础研究及应用探索三个层面上开展了合成生物学的相关研究，核心基础则是光遗传学。
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基于光遗传学的合成生物学研究光遗传学，是一项整合了光学、遗传学和软件控制的研究技术，其是将光敏感型的控制基因导入到细胞之中，以实现通过光照便可筛选细胞。这一技术的核心优势在于光照时间及光束大小的可控性，因此，其在时间上能够精准控制在毫秒级别，而在空间上能够精准控制到单个细胞。
工欲善其事，必先利其器，在从事光遗传学的研究过程中，金帆博士开发一系列的光学仪器及方法。这其中，最典型的莫过于 “光学显微镜平台” 与 “单细胞连续定向进化仪” 了。
通过自动化集成和软硬件的控制，金帆团队打造了 “光学显微镜平台”，用以可视化观测细菌的各类数据。除了基本的光学吸光度外，该平台还能够直观观测到细菌的生长情况、蛋白表达情况以及相互聚集或攻击等行为。
此外，金帆团队还将光遗传学在准确性和连续性上优势引入到了定向进化之中，开发了 “单细胞连续定向进化仪”。从一个上帝视角出发，单细胞连续定向进化仪可以做到在定向进化中，连续地让特定某一细胞存活下来。
之后，基于自主研发的光学技术平台，金帆团队在基础研究及应用探索两个层面上，自然是如虎添翼。通过光遗传学方法，金帆团队揭示细菌的一些内在机制并发展应用。
以今年 3 月 5 日刚刚发表在 ACS Synthetic Biology 上的研究为例。在这项研究中，金帆团队在铜绿假单胞菌底盘上引入了光敏性的 cAMP 合成酶，经过一系列改造得到一种工程菌株，将其命名为了 pactm。
研究结果表明，pactm 能够在蓝光照射激活后，可逆地改变自身蹭行运动的活性及对宿主的感染能力。在蓝光照射下，pactm 的 cAMP 应答启动子表达量增加了 15 倍，蹭行运动活性增加了 8 倍。另外，裸鼠皮下感染模型还显示，蓝光照射使得 pactm 感染引起的小鼠皮肤损伤面积增加了 14 倍。
“光遗传学能够控制铜绿假单胞菌感染的发生，从而做出一个更精确的控制模型。感染的发生是一个动态的过程：定植、复制、适应、相互作用然后到感染，这些原本是一个黑盒子，现在用光遗传学便可以控制感染在哪里发生。” 金帆解释说道。
从仪器、方法、机制到应用，金帆团队围绕光遗传学构建了一整套研究系统。不过，目前的研究仍是 “以现象为导向” 的，即：针对于某一个现象结果，去尝试和调整，最终目的便是去达到某一现象。
虽然合成生物学已经提供了一种初步的方法对生命系统进行抽丝剥茧，在一定程度上加速了人们对于生命系统的理解，不过理性学科训练出身的金帆，这次希望的是从更加底层的规律和框架出发。
金帆向记者透露说道：“在‘鲁棒型基因元件’重点研发计划中，我希望换一种研究思路：理论先行，先用数学把自己能想到的算一遍，然后去挖一些规律。这次希望能够以框架为导向，而不是以现象为导向，来做一些生物学的研究。”
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需要高度抽象的数学定理
“生物学现象太复杂了，没有最底层的基本理论，不容易整合，还不够抽象。一些大的工作可能需要将生命现象进行一个高度抽象，才能看到背后的一些规律。” 金帆说道。而这，也正是金帆在转换研究思路时选择 “理论先行，数学先算” 的核心原因。
数学工具之于生命系统，有着至关重要的作用，研究之中形形色色的数学模型都在尝试帮助人们理解生命系统。不过，金帆告诉记者说：生命系统现在最需要的是高度抽象的数学定理，而这是有别于研究之中的 “数学模型”。
“模型建模其实还是为了现象所服务，生命系统更加需要的是高度抽象化后的数学定理。这些定理能够证明生命系统在空间和结构上的极限，告诉我们生命的边界是什么，哪些是可能的，哪些是不可能的。” 金帆说道。
那么，该怎么去理解这个高度抽象的数学定理对于生命系统的研究意义呢？
“现在生命和非生命还没有明确可知的边界，如果一直在实验上探索，那么实验是做不完的，最终还需要从数学上去证明。” 金帆解释道：“比如第一类永动机和第二类永动机，如果没有根本上证明其操作的不可能，那么可能现在还会有人做实验去尝试。”
“未来合成生物学的突破性进展最有可能是在数学上。“金帆告诉记者说道：” 高度抽象精确的数学才能帮生命科学完成突破，我相信生命系统之中也可能会有一些很简洁很优美的约束规律。”
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