中科大王育才教授/尤涛博士、安医大李俊教授等《AFM》：重塑早期炎症微环境促进脊髓损伤后神经功能恢复
免疫细胞尤其是中性粒细胞的浸润促进了创伤性脊髓损伤（SCI）后炎症和氧化微环境（继发性损伤）的形成，引起神经元死亡并加剧脊髓损害，因此抑制中性粒细胞浸润或其相关功能对于临床SCI治疗至关重要。中性粒细胞的招募是由多个配体-受体轴协同调控的，目前仅靶向单个受体的策略通常不足以抑制中性粒细胞浸润和炎症进展，而利用抗体全面清除中性粒细胞又将带来严重的副作用。如何通过靶向复杂的细胞因子-受体调控网络更加有效且安全地抑制中性粒细胞在损伤后脊髓内浸润，是领域内亟待解决的一大难题。
针对这一问题，来自中国科大生命科学学院的王育才教授团队、安徽医科大学的李俊教授团队和中科大附属第一医院尤涛博士合作报道了一种通过使用中性粒细胞诱饵（neutrophil decoys, NDs）减少损伤后脊髓内中性粒细胞浸润和活性氧及活性氮物质（RONS）的产生进而减轻继发性损伤并促进神经功能恢复的治疗策略。NDs以活化的中性粒细胞细胞膜为外壳，其继承了多种“亲代”中性粒细胞膜表面的受体，从而可以吸附并中和中性粒细胞相关炎症因子和趋化因子。此外，以聚多巴胺纳米颗粒（polydopamine nanoparticles，PDA NPs）为内核的NDs还可高效清除神经元内过度产生的RONS，保护其免受氧化损伤。在大鼠SCI模型中，早期给予NDs治疗显著降低了损伤脊髓内的中性粒细胞浸润并重塑了炎症和氧化微环境。在SCI慢性期，NDs降低了脱髓鞘和胶质瘢痕形成，促进了SCI大鼠的神经功能恢复（图1）。
图1：NDs的制备及其重塑炎症和氧化微环境从而缓解SCI继发性损伤的示意图。SCI后粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和多种趋化因子水平升高，中性粒细胞浸润到脊髓并释放炎症因子和RONS进一步扩大炎症并引起氧化损伤。#1 NDs通过表其面的多种趋化因子受体吸附趋化因子，减少中性粒细胞浸润。#2 NDs吸附炎症因子从而减少单核细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。#3 NDs清除细胞内RONS发挥神经保护作用。最终，NDs改善了SCI后的微环境并促进SCI大鼠的功能恢复。
作者首先探究了脊髓损伤后中性粒细胞浸润及RONS产生情况。MPO染色证实了在SCI早期损伤脊髓内有大量中性粒细胞浸润。进一步MPO活性检测结果表明在SCI后1小时中性粒细胞浸润达到峰值，并至少持续72个小时。蛋白微阵列分析表明，中性粒细胞的浸润受到多种趋化因子的调控且随着中性粒细胞浸润的增加，炎症反应也迅速被放大。与此同时，中性粒细胞呼吸爆发产生大量的RONS形成SCI早期氧化微环境（图2）。
图2：SCI早期中性粒细胞浸润和RONS产生。
针对SCI后的炎症和氧化微环境，作者基于细胞膜包被纳米颗粒技术设计并合成了具有抗炎和抗氧化能力的NDs并对粒径、电势以及表面受体进行详细表征。通过Western blotting和ELISA实验证实了NDs吸附炎症因子和趋化因子的能力。RT-qPCR实验结果表明体外NDs通过吸附炎症因子缓解了由TNF-α和IL-1β刺激引起的巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞活化（图3）。
图3：NDs理化性质表征和细胞因子吸附能力测定。
随后，作者评估了NDs保护神经元细胞免受氧化损伤的能力（图4）。包裹有中性粒细胞膜的NDs可在2小时内进入到原代培养的神经元细胞中。在过氧化氢（H2O2）诱导的氧化损伤模型中，NDs通过清除神经元细胞内的RONS，抑制了由氧化应激引起的神经元细胞钙离子超载和凋亡坏死。
图4：NDs的细胞内抗氧化能力。
最后，作者在大鼠脊髓损伤半小时后通过静脉注射一次NDs，有效的抑制了损伤后的脊髓内中性粒细胞浸润和RONS的产生，并改善了SCI早期炎症和氧化微环境。随后的4天内每天注射一次NDs，通过记录28天内膀胱残余尿量和进行BBB评分发现，NDs治疗组大鼠的膀胱和后肢运动功能恢复更快。同时RT-qPCR实验结果表明NDs治疗显著提高了神经系统发育、运动功能恢复和化学信号传递相关基因的表达水平（图5）。利用中性粒细胞诱饵这种纳米药物实现对内源性中性粒细胞的劫持，以重塑脊髓损伤后早期的炎症和氧化微环境，进而促进慢性期的神经功能恢复，这一策略可能为临床脊髓损伤的治疗带来新的机遇。同时，NDs与干细胞移植疗法相结合，在治疗SCI方面有巨大的应用前景。
图5：SCI慢性期大鼠的神经功能恢复评估。
该研究工作近期以Neutrophil Decoys with Anti-Inflammatory and Anti-Oxidative Properties Reduce Secondary Spinal Cord Injury and Improve Neurological Functional Recovery为题在Advanced Functional Materials发表。安徽医科大学毕意辉博士，中国科学技术大学段文秀博士和合肥师范学院陈静博士为文章共同第一作者。中国科学技术大学王育才教授、安徽医科大学的李俊教授和中科大附属第一医院尤涛博士为文章的通讯作者。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202102912
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