西安交大郭保林教授课题组Small：肝脏肿瘤切除术中快速止血和术后防复发一体化策略

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近日，《small》杂志在线刊发了西安交通大学前沿科学技术研究院郭保林教授课题组的最新研究成果“抗菌形状记忆晶胶用于肿瘤切除术中快速止血和肝细胞癌术后肿瘤防复发的一体化策略” (An Integrated Strategy for Rapid Hemostasis during Tumor Resection and Prevention of Postoperative Tumor Recurrence of Hepatocellular Carcinoma by Antibacterial Shape Memory Cryogel)。这是该团队基于前期工作（Nat. Commun. 2018, 9, 2784; Chem. Mater. 2020, 32, 6595−6610; Chem. Eng. J. 2021, 403, 126329），在形状记忆止血晶胶领域取得的又一重要研究成果。西安交通大学前沿科学技术研究院为本研究第一完成单位，博士生梁永平和李勐为本论文共同第一作者，博士生黄颖为共同作者，郭保林教授为该论文唯一通讯作者。

肿瘤切除过程中不可避免的出血大大增加了癌细胞随血液转移引起肿瘤复发的风险，这使得实现快速止血和预防术后肿瘤复发变得尤为关键。更重要的是，如何实现这两者的一体化成为了一个丞待解决的挑战。针对这一现状，郭保林教授课题组制备了一种载 ZIF-8/声敏剂纳米颗粒的纳米增强多网络晶胶，它可以通过术中血液触发形状恢复和凝血增强功能促进止血，并在肝细胞癌模型中通过术后pH 响应释放声动力抗癌作用预防癌症复发，提供了一种快速止血和癌症防复发的一体化治疗方案（图1）。

图1 QH/ZDH晶胶的制备及在止血和预防肿瘤复发中的应用示意图

研究人员首先对具有止血效果的阳离子多糖壳聚糖进行了季铵化和双键化修饰（QCSG），使其具备了通过双键在低温下构筑晶胶第一重网络的能力（图1A）。随后通过季铵基团的阳离子和羧基中阴离子的静电相互作用将多巴胺修饰的透明质酸（HA-DA）引入成为晶胶的第二重网络，形成QCSG/HA-DA（简写为QH，图1B）。另一方面，制备了声敏剂血卟啉单甲醚（HMME）负载的多巴胺（DA）修饰的沸石咪唑酯骨架（ZIF-8）纳米颗粒（ZIF-8/DA/HMME,简写为ZDH，图1C）。最后，通过ZDH中的多巴胺和HA-DA中的多巴胺的交联，将该纳米颗粒负载到前述的双层晶胶网络中。壳聚糖的季铵化修饰在提高材料的凝血性能的同时提供了其抗菌效果，而ZIF-8中的Zn²⁺进一步协同增强了抗菌，表现出对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及 MRSA的优异的抗菌性，极大的降低了肝癌切除手术期间感染的潜在风险。

图2 QH/ZDH晶胶在(A)大鼠肝表面片装缺损、(B)大鼠和(C)兔子肝大体积切除创面出血模型中的止血作用

经过上述设计思路制备的QH/ZDH晶胶在电镜下呈现出均一的贯穿性多孔结构，并且能在压缩后固定形状，遇水/血液则会迅速恢复原始形状，不仅可以浓缩血液，还可以通过对血小板、血小板的黏附，增强凝血，实现快速的止血。此外，该晶胶在血液吸收速率和体积上都明显高于现有的明胶止血海绵，并在大鼠肝脏表面片状缺损和大鼠、兔子肝脏大体积缺损流血模型中都表现出了明显少于纱布和明胶止血海绵的流血量以及明显更少的止血时间（图2）。

另一方面，ZDH纳米颗粒中负载的声敏剂HMME酸性条件下表现出了比之生理条件更多的释放量，这种能力确保了纳米颗粒在pH 值更低的肿瘤部位更有效，而对正常组织的损伤更小。进一步的实验也证明了释放的HMME在超声作用下可以产生ROS，并有效杀死H22肿瘤细胞。

图 3 QH/ZDH晶胶实现体内异位肝细胞肿瘤切除术中止血和术后防复发

最后，在体内异位肿瘤切除术中，QH/ZDH晶胶同样表现出了明显更好的促进止血效果，并在术后的超声辅助下，通过pH响应释放的HMME发挥声动力抗癌作用，明显提高实验动物的术后生存率，并降低术后复发肿瘤的质量。HE切片和免疫荧光进一步验证了QH/ZDH晶胶促进癌症细胞凋亡、实现更少的缺氧水平和增强肿瘤免疫的能力。该研究为促进肿瘤切除术中止血和术后防复发提供了一条新途径。

原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202101356

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