暨南大学刘明贤教授/何蓉蓉教授CEJ：高性能纳米创可贴问世

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几千年来人们就熟知，土可以对伤口止血。然而，为什么土会止血，相关的止血机理是什么？哪种土的止血效果最好，其安全性又如何，现代的高新技术能否揭示其中的奥秘。此外，沸石止血效果好，但是其止血过程放热问题一直难以克服，为什么美国军方采用高岭土止血纱布用于战场紧急止血？有没有性能更高，止血效果更好，更加生物安全和价格低廉的止血粘土材料？

近日，暨南大学化学与材料学院刘明贤教授团队与药学院何蓉蓉教授团队合作，在《Chemical Engineering Journal》上发表了题为“Systematic Studies on Blood Coagulation Mechanisms of Halloysite Nanotubes-Coated PET Dressing as Superior Topical Hemostatic Agent”的研究论文。首次系统阐明了一种管状纳米粘土埃洛石的止血机制，并开发了HNTs涂覆的促凝血聚酯纤维敷料，制备出的纳米创可贴可用于体内外高效出血控制。

埃洛石（Halloysite nanotubes，HNTs）可以作为一种矿物药，几千年来，其优异的止血性能和体内安全性已经经过临床病例使用验证。然而，在科学上， HNTs矿物材料的凝血机制并未完全阐明，如何根据其独特性能发展其实际应用也有待发现。无机类止血材料，特别是硅铝酸盐止血剂如沸石、高岭土和蒙脱石，因其高效、可操作性、成本效益和最小的组织反应性而广受欢迎。例如，作战纱布（Combat Gauze，Z-Medica），是一种高岭土浸渍纱布，是美国战伤救护委员会(Committee on Tactical Combat Casualty Care）推荐的美军的紧急止血产品。HNTs与高岭土具有相似的化学结构，但具有独特的中空管状结构和高长径比。过去研究表明，HNTs掺杂高分子可以增强材料的止血能力。例如，本工作研究者早期工作表明， HNTs-壳聚糖复合海绵具有显著增强的凝血能力(RSC Advances, 2014,4(45): 23540-23553)。Udangawa等发现 HNTs 的平均血浆凝固时间为55s，较高岭土更快(ACS applied materials & interfaces, 2019, 11(17): 15447-15456)。然而，HNTs止血性能与其结构/化学成分之间的关系仍尚未阐明。

研究发现，HNTs的促凝血能力介于沸石和蒙脱土之间，约为高岭土的2.3倍。且具有浓度依赖性。这首先是由于HNTs的超亲水性和强吸水率，快速浓缩血液成分引发凝血。此外，研究人员也发现HNTs的吸水率接近沸石的吸收率（约其自身体积的80%），明显高于蒙脱土和高岭土。

图1. HNTs的结构表征，促凝血能力以及血液浓缩效果。

血液接触带负电荷的表面通常会激活内在凝血途径，这也称为“玻璃效应”。本文研究人员发现HNTs可激活内源性凝血，且效率明显高于高岭土。结合HNTs在几种粘土止血材料中具有最强的负电荷性，Zeta电位约为-51.6 ± 1.6 mV，这有利于内源性凝血级联的强烈触发。此外，HNTs显著诱导血小板活化与聚集，并与血小板相互作用形成初级凝块。替罗非班（血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂）介导的逆转实验解释了血小板和 HNTs之间的界面相互作用是GPIIb/IIIa受体途径依赖的。

图2. HNTs的内源性凝血途径激活和血小板相互作用。

无机止血材料涂覆的合成纤维敷料具有易清创、柔韧、便携、安全、保质期长等优势。聚酯纤维PET敷料是常用的商业敷料纤维基材，研究者开发了浸涂法HNTs-PET敷料。棒状HNTs紧密且均匀地分布在PET纤维之间的结合界面，表明HNTs与纤维的紧密结合，并且均匀分散的HNTs不会导致纤维-纤维粘附。HNTs的负载量约为21％，这兼顾了优良的分散性与促凝血的高效性。

图3. HNTs-PET的制备方法与表征。

图4. HNTs-PET 的体外止血性能测试。

体外凝血试验显示了HNTs涂层显著加速了凝血进程，减少了体外血管模型的失血量。大鼠重度肝损伤，及股动静脉大出血损伤模型结果表明，HNTs涂层缩短了止血时间，并大大降低了失血量，且止血过程不伴随伤口的局部温升。

图5. HNTs-PET在大鼠肝脏和股动静脉损伤模型的出血控制。

此外，表皮损伤出血模型显示，HNTs-PET敷料显著减少了流血量，促进伤口快速闭合，且剥离力测试显示出HNTs-PET更低的伤口黏附，从而避免了敷料更换时的二次损伤。研究发现，HNTs-PET创面敷料是无细胞毒性的，且具有低溶血率。同时，大鼠模型皮肤刺激试验表明，24小时的皮肤接触未观察到明显的皮肤刺激，如红斑、瘙痒或肿胀。皮肤切片的 H&E染色也未发现炎症细胞浸润，证明HNTs涂覆具有较高安全性。

图6. HNTs-PET在大鼠背部皮肤损伤模型中的体内止血能力。

纳米粘土HNTs作为一种新型粘土止血材料，具有多重引发的促凝血性能：(i) HNTs的超亲水性和独特的纳米管状结构，使其具有强吸水能力，从而快速浓缩血液；(ii) 表面丰富的负电荷触发内源性凝血级联反应；(iii) 激活血小板并与血小板聚集形成凝块。基于以上，作者通过浸渍法制备了HNTs涂覆的聚酯纤维敷料（HNTs-PET）。HNTs涂层使敷料能够抵抗肝脏和股动静脉大量出血，以及表皮损伤出血。此外，HNTs-PET敷料的高促凝血性能不伴随放热和皮肤粘连，并具有高生物相容性。总之，这项工作通过探究HNTs与血液成分之间的相互作用，首次系统阐明了HNTs的止血机制，制备的HNTs涂层纳米创可贴和高性能止血敷料可用于战时大量出血控制及日常生活止血。

图7. HNTs-PET敷料的止血机制示意图。

该文章第一作者是暨南大学化学与材料学院博士生冯悦，通讯作者为暨南大学化学与材料学院刘明贤教授和暨南大学药学院何蓉蓉教授。

论文链接：

http://6852647.s21i.faiusr.com/61/ABUIABA9GAAg0eS7iQYogZCctAQ.pdf

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