上海交大附属上海儿童医学中心李奋/张浩团队《Adv. Sci.》：载药纳米纤维膜促进皮下环境中干细胞软骨再生

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先天性气管狭窄是一种罕见的气道阻塞性疾病，在先天性心脏病（先心病）患儿中并不少见，约占先心病患儿的1.5%左右。这些患儿早期出现反复呼吸道感染、呼吸窘迫、严重低氧血症等，严重威胁患儿生命。气管是由外层透明软骨组织、中层富含血供的结缔组织以及内层上皮组织等构成的扁圆形开放管腔，其中，外层软骨组织主要起支撑作用，以防止因呼吸运动使气管内外压强改变而引起气管塌陷或闭塞。由于气管结构的复杂性，其对外科手术治疗提出了巨大的挑战。若能在体外构建出与正常气管软骨具有相似结构和功能的软骨组织，再通过手术移植替代狭窄段气管，则有可能为长段气管狭窄的治疗提供新的解决方案。

然而，气管软骨是一种皮下环境中的软骨组织，与关节软骨缺损的修复不同，皮下环境中软骨缺损的修复一直是国际性难题，其主要困境在于：将具有临床应用前景的干细胞（如骨髓间充质基质细胞）构建的软骨组织植入关节微环境时，很容易形成稳定的软骨组织，但是植入皮下微环境时，却很容易骨化或纤维化从而丧失软骨的表型和功能。其主要原因是皮下环境血管丰富，分化而来的软骨组织难以抵抗血管的入侵进而发生骨化，但是目前尚无很好的解决办法。

鉴于此，国家儿童医学中心（上海）/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心脏中心李奋教授和张浩教授团队通过静电纺丝技术设计了一种载Axitinib的胶原/PCL纳米纤维膜，该膜能够在体内局部缓慢而持续地释放一种抗血管化药物-Axitinib，从而为干细胞诱导分化而来的软骨组织在植入皮下时创造一个类似于关节腔一样的无血管化微环境，维持其软骨组织表型的稳定。该成果以“An avascular niche created by axitinib-loaded PCL/collagen nanofibrous membrane stabilized subcutaneous chondrogenesis of mesenchymal stromal cells”为题发表在近日的《Advanced Science》上。

在该工作中，研究人员首次通过材料学的方法，对细胞生活的微环境进行改造，通过静电纺丝技术设计制备了一种新型抗血管化纳米纤维膜，将骨髓间充质基质细胞诱导而来的软骨组织用该膜包裹后，能够在软骨组织周围形成一个抑制血管化的微环境，保护干细胞诱导分化而来的软骨细胞在未成熟阶段免遭血管的侵蚀。并且随着外源性抗血管化物质Axitinib的完全释放，新生的软骨组织能够在皮下环境中逐渐成熟并自身分泌足够的抗血管化物质，从而维持其长期的稳定。最后，研究人员对纳米纤维膜包裹的软骨组织进行转录组学测序，结果表明：持续释放Axitinib的纳米纤维膜在皮下环境中能够创造一个无血管、低氧、低免疫反应的微环境，在这个微环境中Timp 1的表达明显升高，而基质金属酶的活性则显著受到抑制，提示TIMP1在此过程中扮演了一个关键角色并有可能成为一个新的治疗靶点。  

实验设计示意图：a）通过静电纺丝制备载Axitinib的PCL/胶原纳米纤维膜。b)构建骨髓间充质基质细胞诱导来的软骨组织。c) 将构建的软骨组织用纳米纤维膜包裹并植入裸鼠皮下。d) 体内局部环境中持续释放的Axitinib能够有效地抑制血管的生成，从而为软骨组织创造一个无血管化的微环境，稳定其表型。

上海儿童医学中心心内科博士研究生冀天基，上海市小儿先天性心脏病研究所助理研究员冯蓓（兼共同通讯作者），心内科主任医师沈捷为论文共同第一作者，心内科主任医师李奋和心胸外科主任医师张浩为论文共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金以及上海市自然科学基金的支持。

论文链接： 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100351  

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