浙江大学周民/徐峰/新加坡国立大学陈小元团队《Nano Today》：基于群体感应抑制剂微藻凝胶促进耐药菌感染性伤口愈合

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伤口难愈合是糖尿病患者常见并发症，常导致残疾。由于耐药菌株的出现、生物膜的形成以及伤口处局部缺氧，使得促进糖尿病患者感染伤口的愈合成为一个巨大的挑战。群体感应（quorum sensing, QS）是指微生物群体在其生长过程中，由于群体密度的增加，导致其生理和生化特性的变化，显示出少量菌体或单个菌体所不具备的特征如生物膜形成，耐药性出现等。利用QS机制微生物能够在复杂的环境中更好地存活下来。因此，抑制细菌的QS系统可能会成为一种高效的非抗生素方法来治疗耐药菌感染的伤口。

小檗碱（Berberine, BBR）已被用于治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus epidermidis, MRSA）。最近的研究表明，BBR还可以通过抑制QS系统抑制生物膜的形成和降低毒力因子的表达。但由于其在组织中滞留时间短，体内抗菌能力弱，限制了其临床应用。针对以上问题，近期，浙江大学转化医学研究院周民研究员课题组、浙江大学医学院附属第二医院徐峰教授课题组和新加坡国立大学陈小元教授课题组联合在国际知名期刊《Nano Today》上发表文章“Microalgae-Based Bioactive Hydrogel Loaded with Quorum Sensing Inhibitor Promotes Infected Wound Healing”（IF: 20.722）。

图1：微藻凝胶可通过调节伤口乏氧环境和抑制菌群群体感应促进感染性耐药菌感染性伤口愈合

该研究中，BBR和天然活性微藻：螺旋藻（Spirulina platensis，SP）被共同装载到水凝胶基质中以形成多功能生物活性水凝胶系统(BBR@SP凝胶）。水凝胶中螺旋藻通过光合作用产生大量氧气，可以调节MRSA生物膜中缺氧环境，提高生物膜中细菌对BBR的敏感性。该水凝胶在650 nm激光照射下可通过光动力效应快速产生大量活性氧（reactive oxygen species, ROS）并持续释放BBR，从而提高BBR生物利用度并发挥BBR和ROS协同杀菌作用。其中，BBR可以破坏细菌膜，使ROS更容易穿透并通过破坏脂质和DNA进一步杀死细菌。BBR@SP凝胶可以下调QS相关的基因和群体感应调控的毒力因子相关基因，从而影响MRSA生物膜的形成并降低其毒力因子表达。在糖尿病小鼠MRSA感染性伤口模型中，BBR@SP水凝胶不但可以发挥高效杀菌作用，下调炎症因子的表达，而且在650nm激光照射下释放的氧气可以减轻伤口局部缺氧环境，促进血管生成、细胞再生和迁移，最终加速伤口的愈合。本课题设计的BBR@SP水凝胶生物安全性高、成本低、合成简易快速，具有较大的临床转化潜力，是一种用来治疗糖尿病患者MRSA感染性伤口的有效技术手段。

浙江大学硕士生胡惠群，博士生何健为该论文的共同第一作者。浙江大学周民研究员、新加坡国立大学陈小元教授、浙二医院徐峰教授为论文的共同通讯作者。上述研究得到了国家自然科学基金、浙江省重点研发计划项目基金、现代光学仪器国家重点实验室等基金项目的大力支持。

周民团队近年来率先在微藻活性生物材料生物医学应用方向开展系列工作。前期，周民团队开展了新型口服螺旋藻药物递送策略用于肠道疾病治疗研究（Sci. Adv. 2021, 7, abi9265）,工程化修饰活性微藻肿瘤乏氧调节及联合治疗研究（Sci. Adv. 2020, 6, aba5996; ACS. Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 44541; Theranostics 2021, 11, 3580; View 2021, 2, 20200189）; 磁性螺旋藻微纳机器人（Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1910395）; 螺旋藻抗肿瘤药物肺转移肿瘤靶向递送（Small 2020, 16, 2000819）；螺旋藻抗感染凝胶（Adv. Therapeutics. 2020, 4, 2000107）等系列研究，并取得了一系列开创性的进展。该团队正在开展微藻药物的大动物模型药理和毒理学系统研究，推动其临床转化。

周民团队近年来同样在细菌感染性疾病诊断和治疗领域持续开展工作，发表了一系列相关研究论文并推动其临床转化（ACS Nano 15, 10, 16625; ACS Nano 2020, 14, 3299; Biomaterials 2020, 234, 119763; Bioact. Mater. 2021, 6, 3812; ACS Applied Bio Materials, 2021, 4, 3729; Theranostics 2020, 10, 8541; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 3809; ACS Appl. Mater. Interfaces 2018 , 10, 193）。其中自主研发的眼用凝胶项目已获得临床伦理批准，正在开展临床试验。

图2：角膜炎感染患者开展纳米凝胶治疗

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101368

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