浙江大学高长有教授、庄乐南研究员团队《Biomaterials》：多功能弹性体心肌补片抑制心肌梗死后的左心室重构
心肌梗死（MI）发病率高，严重威胁患者生命。心肌梗死后，部分患者中会出现左心室病理性重构，进而引发心力衰竭。左心室重构存在坏死期、炎症期、纤维化期三个连续的阶段。心肌缺血发生后，第一个阶段为细胞坏死阶段，大量的心肌细胞死亡并释放过量活性氧（ROS）和其他细胞内容物到组织微环境中，刺激促炎细胞因子的分泌并招募免疫细胞到受损心肌组织。第二个阶段为炎症阶段，心梗后的炎症微环境会破坏细胞稳态，造成更加严重的氧化损伤，进而加重炎症反应。过量产生的ROS是该阶段病理机制中的重要介质之一。最后一个阶段为纤维化阶段，其主要特征是胶原和细胞外基质沉积。研究表明，降低心梗后的炎症与纤维化水平可有效抑制左心室病理性重构。此外，弹性体心脏补片通过为梗死及周边心肌提供机械支持，在防止左心室重构方面显示出巨大潜力。因此，通过调节坏死期、炎症期和纤维化期的病理过程并为梗死心肌提供力学支撑，有望进一步提高心肌梗死的治疗效果。
近期，浙江大学高分子科学与工程学系高长有教授、朱旸研究员和动物科学学院庄乐南研究员团队利用多功能弹性体心肌补片有效抑制了心肌梗死后的左心室重构。将ROS响应的聚酮缩硫醇（PTK）和含有不饱和双键的聚富马酸丙二醇酯（PPF）作为软段，并用酮缩硫醇二胺（TK）扩链得到线性ROS响应性可降解不饱和聚氨酯（PFTU）。通过其主链上高密度的碳碳双键进行REDV多肽的修饰（PR），制成含有瑞舒伐他汀药物的多孔心肌补片（PRR）（图1）。该补片除提供机械支持作用外，PFTU中的酮缩硫醇能迅速消耗ROS、减少心肌细胞凋亡、提高巨噬细胞M2/M1表型的比例并降低炎症因子TNF-α的表达水平，改善心梗组织微环境。促血管生成的REDV多肽，加快了多孔补片内细胞的渗透和新血管的形成，提高了梗死心肌和补片内的血管密度，并诱导血管成熟。此外，由于瑞舒伐他汀兼具抗炎和促血管生成的作用，这些治疗效果得到了增强。植入PRR多孔补片可以帮助梗死心脏维持与假手术组类似的心脏功能、心室大小、壁厚和血管成熟度。
图1 多功能弹性体心肌补片的构建及抑制心肌梗死后左心室重构的设计原理。
作者通过对心梗区域的组织进行全转录组基因组测序（RNA-seq），进一步分析了多功能补片在心肌梗死治疗中的综合作用（图2）。通过主成分分析（PCA）比较转录组整体的基因，发现植入PRR多孔补片治疗心肌梗死后，其基因的表达与假手术（Sham）组相似，与MI组不同。进一步研究多孔补片对心梗后心脏保护作用的具体机制发现，PRR组与MI相比在梗死区域中共下调了301个基因，这些基因参与细胞外基质和胶原的生物合成、趋化因子和干扰素（IFN-γ）的产生、细胞对缺氧和H2O2的反应、TGF-β信号传导和细胞凋亡等过程。在PRR多孔补片组梗死区域有190个上调基因，其中一些基因参与了心肌成熟和发育、凋亡过程的负调控、伤口愈合等过程。上述结果表明多功能补片在转录组水平能特异性降低梗死心肌中凋亡、炎症和纤维化相关基因的表达，改善心肌功能，从而抑制心梗后病理性左心室重构。
图2 术后7天心梗区域组织样本的RNA-seq分析。
该研究工作“Multifunctional elastomer cardiac patches for preventing left ventricle remodeling after myocardial infarction in vivo”于近日发表在Biomaterials杂志上。论文的第一作者是浙江大学高分子系博士生姚跃君，通讯作者为浙江大学高分子系高长有教授、朱旸研究员和动物科学学院庄乐南研究员。该研究工作得到国家自然科学基金委、国家重点研发项目、中央高校基本科研业务费专项基金的资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121382
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