上海交大刘尽尧团队 Nano Today：给细菌穿上一件肿瘤细胞膜外衣

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利用细菌作为一种药物治疗手段已有很长的历史。早在一个多世纪之前，William B. Coley采用链球菌感染治愈了无法进行手术治疗的癌症患者，开启了细菌治疗癌症的新篇章。自此，许多菌株被研究用于肿瘤治疗，并且在大量动物模型中显示出稳定的肿瘤靶向能力和抗肿瘤活性。目前，已有多株细菌尝试用于癌症治疗的临床试验。与化学药物相比，细菌制剂具有独特的特性--如大肠杆菌、沙门氏菌、梭菌、双歧杆菌、李斯特菌等能够在肿瘤内选择性定植和增殖，使肿瘤组织中的细菌数量比正常器官如肝、脾等增加1000倍甚至更高。靶向肿瘤的细菌通过直接触发细胞凋亡和自噬，或诱导抗肿瘤免疫应答来杀死肿瘤细胞。虽然细菌疗法为癌症治疗提供了一种独特的途径，但是，由于细菌的高致病性和强免疫原性，临床应用时往往不可避免地出现副作用。同时，由于给药后细菌的肿瘤特异性积累有限、治疗效果较低、治疗方式单一，很大程度上限制了细菌制剂的进一步应用。针对这些问题，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧团队开发了一种多功能活细菌包封策略，即用肿瘤细胞衍生的细胞膜囊泡包封活性细菌，以赋予细菌多种外源性功能。具体是在紫外线刺激下，肿瘤细胞发生凋亡逐渐释放凋亡小体，细胞内的细菌伴随被感染细胞凋亡小体的形成而自动被凋亡小体包封。由此制备的癌细胞伪细菌（Carcinoma cell-mimetic bacteria，CCMB）可以结合肿瘤细胞和细菌的独特特性进行肿瘤治疗。

本方法适用于对不同菌株进行修饰，也能够从不同类型的真核细胞制备包被菌。CCMB通过包覆细胞膜将细菌表面抗原隐藏起来，减少细菌引起的炎症反应和副作用，从而提高其生物安全性；同时，得益于肿瘤细胞膜的抗吞噬特性（CD47蛋白）和同源靶向能力，减缓机体清除的同时也增加了肿瘤部位细菌的积累。此外，细菌表面的膜上肿瘤抗原的存在引发了强有力的特异性抗肿瘤免疫反应，启动了特异性免疫和微生物治疗双重模式。结果表明，采用不同肿瘤细胞来源所制备的CCMB在肺癌、黑色素瘤、肺转移瘤等多个肿瘤模型中显示出良好的抑制肿瘤生长和转移的作用。单次静脉注射表现出良好的生物安全性，并且显著延长肿瘤小鼠的生存期。此外，单剂量CCMB也可以显著提高临床使用的免疫检查点抑制剂αPD-1在荷瘤小鼠中的治疗效果。

相关研究工作以“Multimodal oncolytic bacteria by coating with tumor cell derived nanoshells”为题发表在Nano Today上。课题组刘蕊博士后和曹浈萍副研究员为该论文共同第一作者。该工作得到第十四批国家海外高层次人才引进青年项目、科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金委面上项目、上海市探索者计划等支持。

论文链接：

https://authors.elsevier.com/a/1fK2u6DSyBAFlv 

(Free access before August 17, 2022)

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