北化徐福建教授团队和中国医大一院杨茂伟教授团队 ACS AMI：基于糖胺聚糖水凝胶递送系统调控伤口微环境以拯救慢性伤口愈合

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近日，北京化工大学徐福建教授团队和中国医科大学第一附属医院杨茂伟教授团队合作，在《ACS Applied Materials & Interfaces》上发表了题为“Glycosaminoglycan-Based Hydrogel Delivery System Regulates Wound Microenvironment to Rescue Chronic Wound Healing”的论文。

通常情况下，慢性伤口不能通过正常的、有序的和及时的修复顺序进行。过量的活性氧化物（ROS）和持续的炎症反应之间的不良循环是伤口愈合受损的一个重要机制。在此，通过结合天然多糖和天然药物的内在生物活性，研究团队提出了一种基于糖胺聚糖的水凝胶输送系统来调节伤口微环境。

糖尿病已经成为一种全球性的慢性代谢疾病。据报道，全世界有近10亿人患有糖尿病，预计到2030年和2045年，这一数字将分别增加25%和51%。随着糖尿病发病率的增加，糖尿病引起的并发症也引起了广泛的关注。作为最常见的并发症之一，糖尿病伤口溃疡给糖尿病患者带来了巨大的困扰，严重降低了他们的生活质量。与正常的伤口愈合不同，糖尿病引起的血管病变、神经病变和免疫紊乱通常会导致伤口长期处于过度的氧化应激中。这导致伤口停滞在炎症期，无法过渡到后续的增殖期和重塑期，最终变成难治的慢性溃疡。在这个过程中，全身的高血糖浓度导致蛋白质过度糖化，从而形成晚期糖化终产物（AGEs）。这些AGEs直接启动免疫细胞中高活性氧（ROS）水平的产生，最终导致伤口部位的氧化应激增加和长时间的促炎症反应。此外，在这个过程中，巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型过渡也受到严重影响。M1巨噬细胞在伤口部位聚集、侵入和过度浸润，并不断释放炎症趋化因子和促炎症细胞因子，从而引起炎症级联反应，导致炎症的持续恶性循环。因此，通过抑制ROS的产生和调节巨噬细胞的极化来改善伤口局部的炎症微环境，可以作为糖尿病伤口治疗的有效策略。

基于糖尿病慢性伤口的愈合微环境，研究团队提出：动态的超分子交联使水凝胶能够很容易地封装药物并充分填充伤口区域。作为水凝胶的骨架，肝素可以捕捉伤口部位的炎症趋化因子，而透明质酸可以模仿ECM的功能。疏水性药物姜黄素通过胶凝作用被巧妙地包裹在水凝胶中，从而发挥了良好的清除ROS能力和抗炎活性。对糖尿病小鼠的评估表明，这种抗氧化和抗炎的水凝胶能有效地减少免疫细胞在伤口部位的涌入，并能降低炎症反应。通过对糖尿病伤口的愈合研究，实现了更快的再上皮化和更好的ECM重塑。所提出的水凝胶可以从多个方面调节伤口的微环境，从而实现伤口修复的回归，这可能为慢性伤口提供一种新的治疗策略。

图：糖胺聚糖基水凝胶的设计构建研究

图：糖胺聚糖基水凝胶在糖尿病小鼠的伤口愈合研究

图：糖尿病小鼠创面的炎症微环境调控研究。

在这项研究中，研究者提出构建糖胺聚糖基水凝胶递送系统通过从多个方面调节伤口微环境来拯救慢性伤口愈合。超分子交联使水凝胶具有良好的粘弹性和自愈性，从而有利于姜黄素胶束的装载和持续释放。同时，水凝胶随型填充的特点有利于包载药物在创面局部的递送行为，有效地提高了局部药物浓度。含有磺化基团的肝素可以特异性地与炎症趋化因子结合，从而从炎症微环境中捕获趋化因子。而另一种透明质酸成分通过模拟细胞外基质的功能有效地促进了伤口愈合过程。所递送的姜黄素胶束具有出色的清除ROS能力和抗炎活性。综合这些优点，所提出糖胺聚糖基水凝胶打破了过量ROS和炎症之间的恶性循环，恢复了巨噬细胞从M1到M2表型的正常转变，使愈合过程有序进行。此后，通过加速再上皮化和增加胶原蛋白的沉积，也证实了伤口愈合速度和愈合质量的提高。因此，通过整合各种功能，研究者所提出的水凝胶敷料可以有效地调节微环境，实现慢性伤口的消退，这可能成为临床创面护理的可行策略。

该工作是徐福建教授团队在伤口愈合医用敷料研究的最新进展之一。基于伤口愈合的不同阶段，研究团队有针对性的设计开发了系列高性能医用敷料，包括：高效止血材料（Adv. Sci. 2020, 7, 2002243.）；炎症调控敷料（ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 56898-56907.）和伤口促愈合敷料等（J. Controlled Release 2020, 323, 24-35； Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2009258.）。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.2c08593

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