纳米药物表面修饰聚乙二醇（PEG）是提高其胶体稳定性和体内循环时间的有效策略。然而，随着PEG的广泛使用（例如基于脂质纳米粒的mRNA疫苗），会激活体内的免疫反应并产生PEG抗体 （anti-PEG IgM和IgG）的产生，进而注射含有PEG的纳米药物后会引起加速血液清除（ABC）现象，进而大大降低纳米药物的体内循环时间和利用率。近日，山东大学胶体与界面化学教育部重点实验室郝京诚教授团队 以金属有机框架材料（ZIF-8）为自牺牲模板制备了一种具有“隐形”功能的长循环PEG纳米粒子，不仅可以逃离免疫系统的清除作用并且抑制ABC现象，还可以用于药物的靶向递送，有效抑制了肿瘤的生长。
在该工作中，作者利用ZIF-8作为模板，一步制备了PEG纳米粒子。该方法的特点在于去除模板的过程中同时实现了PEG的可控交联。将巯基化的透明质酸（HA-SH）作为靶向分子，阿霉素（DOX）作为化疗药物和8-arm-PEG-SH一起封装进ZIF-8纳米粒子中，可以得到负载DOX的靶向PEG纳米粒子（DOX@PEG-HA NP），制备过程如图1所示。
图1. （a）DOX@PEG-HA NPs的合成示意图。（b）DOX@PEG-HA NP的靶向递送用于肿瘤治疗的示意图。 经由小鼠尾静脉连续注射两针（间隔5天）PEG纳米粒子、PEG修饰的脂质体和PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶，分别在第6天、11天和16天检测小鼠血液中PEG抗体的含量（图2a）。与PEG修饰的脂质体和PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶相比，PEG纳米粒子组均未检测到PEG抗体的产生（图2b和图2c）。通过注射PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶使小鼠体内预先产生高剂量的PEG抗体，然后分别注射PEG修饰的脂质体和PEG纳米粒子，进而研究PEG抗体的存在对纳米载体循环时间的影响（图2d）。相比于PEG修饰的脂质体，PEG纳米粒子的循环时间没有受到显著的影响，证明了PEG纳米粒子可以有效抑制ABC现象的发生。其原因是PEG具有极弱的免疫原性，与具有免疫原性的物质（例如蛋白质）结合时才会产生PEG的免疫原性，从而诱导免疫应答。而PEG纳米粒子主要由PEG分子本身组成，因此可以较好的保持PEG较弱的免疫原性，从而表现出优异的生物防污性。
图2. （a）分别在第1天和第6天注射PEG纳米粒子、PEG修饰的脂质体和PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶后，在不同时间点检测PEG抗体水平的实验示意图。在不同时间点（b）anti-PEG IgM和（c）anti-PEG IgG的分泌水平。（d）在第1天和第6天注射PEG化的β-葡萄糖酸醛酶后，研究PEG纳米粒子和PEG修饰的脂质体循环时间的过程示意图。PEG抗体存在的情况下（e）PEG修饰的脂质体和（f）PEG纳米粒子的循环时间。 在PEG纳米粒子中引入靶向分子HA得到PEG-HA纳米粒子，体内实验数据表明，HA的引入赋予了PEG-HA纳米粒子优异的靶向效果，与PEG纳米粒子相比，PEG-HA纳米粒子在小鼠肿瘤部位的富集明显增多（图3a）。负载药物的DOX@PEG-HA纳米粒子在小鼠肿瘤治疗实验中也展现出了显著的肿瘤抑制效果（图3b和图3c）。
图3. a）PEG纳米粒子和PEG-HA纳米粒子在小鼠体内的分布。不同治疗组（PBS、DOX和DOX@PEG-HA NPs）中，（b）小鼠肿瘤的体积变化曲线和（c）治疗14天后解剖的肿瘤照片。 相关成果以Engineering Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Accelerated Blood Clearance Inhibition and Targeted Drug Delivery为题发表在Journal of the American Chemical Society 上，山东大学博士研究生田媛 为文章的第一作者，崔基炜 教授为通讯作者。
文章链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c06877
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