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糖尿病正成为越来越严重的公共健康问题，全球糖尿病患者总数已超过5亿。I型和重症II型糖尿病的治疗离不开胰岛素，精准控制胰岛素的给药剂量对患者的治疗至关重要。剂量过低起不到理想的治疗效果，过高将导致低血糖，可能危及患者生命，其中以夜间低血糖最为致命，约占糖尿病总致死人数的6%。目前主要采用分次注射胰岛素的方法改善夜间低血糖问题，但是该方法需要人工调节注射的胰岛素剂量，操作较为麻烦。因此，设计具有葡萄糖响应性能的胰岛素递送体系，根据血糖浓度实时自适应地控制胰岛素的释放对夜间血糖控制具有重要意义。
近日，浙江大学王立教授和俞豪杰副教授团队受脂肪酸/白蛋白疏水相互作用的启发，基于分子对接技术设计了一种脂肪酸与苯硼酸衍生物双修饰的纳米粒子用于胰岛素负载与血糖浓度响应释放，其设计思路如Figure 1所示。通过分子对接技术将脂肪酸基团片段与胰岛素的相互作用域可视化，并结合数据分析发现随脂肪酸基团链长增长，其与胰岛素间的疏水作用变强（Figure 2），这有利于抑制胰岛素的突释行为，从而避免胰岛素释放过快导致的低血糖症状。![]()
Figure 1. Design of the albumin/fatty-acid-inspired glucose-responsive insulin delivery system.![]()
Figure 2. The affinities of MACns to INS and the corresponding simulated images. The images included structure information from RCSB PDB (ID: 4INS) and the simulation results from Autodock Vina and were presented via PyMOL.通过实验验证了正丁酸、正己酸、正辛酸、正癸酸和月桂酸对纳米粒子自组装行为的影响，发现脂肪酸基团链长适中时，纳米粒子自组装形貌更规整，有利于胰岛素的负载（Figure 3）。制备了9种脂肪酸与苯硼酸衍生物双修饰纳米粒子并筛选出性能最优的纳米粒子C10MS，其胰岛素负载量为0.17 g胰岛素/g载体。C10MS能抑制胰岛素的突释行为，表现出稳定的糖敏胰岛素释放性能。![]()
Figure 3. SEM images of (a) C4MS, (b) C6MS, (c) C8MS, (d) C10MS and (e) C12MS and the schematic diagrams (bar = 500 nm).基于粒径分布、zeta电位与葡萄糖结合能力分析发现纳米粒子中苯硼酸基团（疏水，不带电荷）通过结合葡萄糖形成苯硼酸基团/葡萄糖复合物（亲水，带负电荷），进一步诱导纳米粒子溶胀和胰岛素释放，可能的机理如Figure 4所示。![]()
Figure 4. The glucose-responsive insulin-releasing mechanism.基于糖尿病大鼠模型研究了负载胰岛素的C10MS纳米粒子的血糖控制性能。结果表明，相比市售的胰岛素（INS）与长效胰岛素（Det-INS），负载胰岛素的C10MS纳米粒子具有更稳定的降血糖性能与更好的避免低血糖的性能。在模拟条件下，单剂注射负载胰岛素的C10MS纳米粒子比美国糖尿病协会推荐的两剂胰岛素制剂注射方案的夜间血糖控制性能更好（Figure 5）。![]()
Figure 5. (a, b) The hypoglycemia-avoiding performances of the anti-diabetes agents evaluated on healthy rats with (c) the statistical analysis. (d, e) The 8-h hyperglycemia-ameliorating and hypoglycemia-avoiding performances of the anti-diabetes agents evaluated on diabetic rats with (f) the statistical analysis. (g) The 14-h hyperglycemia-ameliorating and hypoglycemia-avoiding performances. The data of “Diabetic control” were shown as the means ± SD (n = 3). The data of “Healthy control”, “C6MS”, “C8MS”, “C10MS”, “INS”, “Det-INS”, “INS(H) + Det-INS(L)” and “INS(L) + Det-INS(H)” were shown as the means ± SD (n = 5). The statistical analyses were performed by two-tailed Student's t-test. * P < 0.05 and ** P < 0.01.对C10MS进行生物相容性评估（Figure 6）。细胞毒性实验表明C10MS不影响细胞增殖，血液相容性实验中C10MS组与控制组的血常规指标无明显差异，组织切片结果反映经C10MS负载胰岛素纳米粒子治疗后的大鼠心、肝、脾、肺和肾无明显异常，活体荧光测试表明C10MS可在给药后的48小时内完全排出体外，显示出C10MS及其负载胰岛素纳米粒子具有良好的生物相容性。![]()
Figure 6. (a) The MTT assays and live-dead cell staining assays for CnMSs (n = 6, 8 and 10, scale bar = 200 μm). (b) The hemolysis tests for CnMS (n = 4, 6, 8, 10 and 12) and the routine blood test for C10MS. (c) The in vivo fluorescence test on diabetic rats by using Cy5-labeled C10MS. (d) Histological analyses of C10MS on hearts, livers, spleens, lungs, and kidneys (scale bar = 100 μm). The data of MTT assays were shown as the means ± SD (n = 6). The data of hemolysis tests were shown as the means ± SD (n = 3). The data of the routine blood test were shown as the means ± SD (n = 4).以上成果近期发表在Journal of Controlled Release上，论文题为“Glucose-responsive nanoparticles designed via a molecular-docking-driven method for insulin delivery”。该作者论文的第一作者为浙江大学化学工程与生物工程学院2018级博士研究生沈迪，通讯作者为浙江大学化学工程与生物工程学院俞豪杰副教授。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.044
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