中山大学戎利民/何留民团队连发 Sci. Adv./Adv. Mater. ：多肽基多功能水凝胶 - 脊髓损伤修复系列研究进展

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脊髓损伤极易造成损伤节段以下严重的神经功能障碍，具有致残率高和恢复难的特点，目前临床疗效有限，已成为世界性医学难题。脊髓损伤触发“炎症风暴”，导致瘢痕组织包裹的囊性空洞，严重阻碍轴突再生。近年研究发现生物材料在脊髓损伤修复中扮演着非常重要的角色，能够重建损伤部位微环境，促进轴突再生和功能恢复，为脊髓损伤修复带来新的希望。但是目前报道的生物材料支架往往与脊髓组织适配性不佳，导致修复效果欠佳。

针对该关键难题，中山大学附属第三医院脊柱外科戎利民教授/何留民研究员团队近期开发了一系列基于自组装多肽RADA16-X（X为功能氨基酸序列如IKVAV、RGD和YIGSR等）的生物适配性多功能水凝胶，在脊髓损伤部位重塑微环境稳态、支持神经再生、促进功能恢复。

（1）功能自组装多肽纳米水凝胶缓释短肽药物，精准干预硫酸软骨素蛋白多糖（CSPG）重塑微环境，促进脊髓损伤修复（Small 2022，工程技术1区，IF: 13.3）

CSPG是胶质瘢痕组织的主要成分，抑制轴突再生，但也具有隔离损伤区的积极作用。既往研究采用软骨素酶ABC（ChABC）降解CSPG促进神经再生，获得一定的功能恢复，但“破而除”策略存在争议。该团队利用功能多肽RADA16-IKVAV/-RGD纳米纤维水凝胶缓释短肽ISP/ILP，拮抗CSPG抑制轴突生长受体能够有效增强轴突再生潜力，同时诱导内源神经干细胞向损伤区域募集并分化为神经元，与再生轴突建立神经联系，促进大鼠行为学改善和电生理功能恢复。该团队研究发现，保留CSPG结构能够调控炎症细胞浸润，诱导其向抗炎型极化并高表达抗炎因子。此外，与空白对照组的致密瘢痕不同，治疗组细胞外基质主要成分collagen、laminin、fibronectin结构疏松，再生轴突穿过胶质-纤维瘢痕长入损伤区。该研究为脊髓损伤后精准干预CSPG提供了新思路，同时也为纤维瘢痕干预及机制探索提供了理论依据。

图1 F-SAP缓释ISP/ILP调控脊髓损伤后微环境促进神经再生示意图

原文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.202205012

（2）多肽-丝素蛋白协同组装构建杂化纳米纤维水凝胶，重建神经再生微环境，促进脊髓损伤再生修复（Sci Adv 2023，综合1区，IF: 13.6）

自组装多肽大多通过非共价键作用形成水凝胶，力学强度和稳定性较弱，不利于神经再生。为提高自组装多肽RADA16-X水凝胶力学性能，该团队利用RADA16-IKVAV（F-SAP）与丝素蛋白（SF）构建复合水凝胶。与简单复合不同，SF纳米囊泡在静电吸引和渗透压差作用下向F-SAP纳米纤维网络迁移，发生构象变化再组装成纳米纤维，形成具有双网络的F-SAP/SF杂化水凝胶。控制F-SAP与SF作用时间可调控杂化水凝胶力学强度和活性因子释放速率。

大鼠脊髓全横断损伤后，F-SAP/SF水凝胶联合NT-3能够较好地填充损处区域，调控巨噬细胞/小胶质细胞向抗炎型极化并分泌抗炎因子，改善病灶炎症微环境。术后8周皮质脊髓束神经纤维穿越损伤区域生长，再生神经包括了运动相关的5-羟色胺（5-HT）神经纤维以及与感觉相关的降钙素基因相关肽（CGRP）神经纤维。同时，再生神经轴突外包裹髓鞘。电生理检测和后肢运动功能评分显示F-SAP/SF显著促进功能恢复。

该研究团队提出基于分子间协同作用构建杂化水凝胶，为开发神经修复材料提供了一个很有前途的策略。

图 功能性自组装短肽（F-SAP）与丝素蛋白（SF）协同组装构建复合纳米纤维水凝胶

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0234

（3）多肽基多功能水凝胶融合脊髓组织，促进脊髓损伤修复（Bioact Mater 2021，材料科学1区，IF:18.9；Adv Mater 2023，材料科学1区，IF: 29.4）

生物材料在体内处于动态力学微环境，其结构完整性以及与脊髓组织的融合极易受到损害，不利于神经再生。针对这个瓶颈性难题，该团队构建了基于自组装多肽的多功能水凝胶。

首先利用芴甲氧羰基-甘氨酸（Fmoc-G）接枝改性壳聚糖（FC），联合功能多肽Fmoc-RRIKVAV（FI）制备了一类复合水凝胶FC/FI。芴甲氧羰基大量苯环的“π-π堆积”充当物理交联点，其动态可逆作用使得FC/FI水凝胶具有优异的可注射性及自修复性，并对姜黄素（Cur）具有良好的缓释作用。体外细胞研究表明，缓释Cur的水凝胶FC/FI-Cur促进背根神经节轴突生长和雪旺细胞迁移，并获得髓鞘结构。FC/FI-Cur水凝胶能够在大鼠脊髓损伤部位重构细胞外基质，并通过调节炎症细胞极化表型调控炎症反应。雪旺细胞从神经根中募集到FC/FI-Cur水凝胶植入物中，参与再生轴突的髓鞘形成，促进功能恢复。

图 FC/FI可注射自修复水凝胶缓释姜黄素修复脊髓损伤示意图

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.05.022

在此基础上，该团队利用多巴接枝改性壳聚糖（DA-g-CS，CD），与功能多肽HGF-RADA 16-IKVAV（HRI）复合，制备双重交联的杂化水凝胶CD/HRI，包括通过CD中邻苯二酚氧化作用形成的共价键和通过CD和HRI分子中芳香环之间的π-π堆积。这些化学和物理作用赋予CD/HRI良好的可注射、自修复和组织粘附等多种功能，能够负载并缓慢释放NT3。

 图 CD/HRI-NT3可注射、自修复和粘附性能水凝胶修复脊髓损伤示意图

CD/HRI-NT3溶液注射至大鼠脊髓全横断损伤处后形成水凝胶，与宿主脊髓粘结并能够保持结构完整。术后2周，炎症细胞非特异浸润被抑制，向抗炎表型极化，微环境免疫稳态获得恢复。CD/HRI-NT3水凝胶促进感觉轴突和运动轴突再生，且再生神经元与表达兴奋性递质标志物泡状谷氨酸转运体（Glut）和抑制性递质标志物泡状GABA（v-氨基丁酸）转运体（VGAT）的末端密切相关。此外，CD/HRI-NT3水凝胶对脊髓损伤大鼠泌尿系统具有保护作用，能有效修复膀胱损伤。研究结果凸显新型复合水凝胶在脊髓损伤再生修复中的巨大潜力，未来有望进一步应用于临床研究。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202304896

中山大学附属第三医院脊柱外科戎利民教授/何留民研究员团队的系列研究显示，功能多肽基纳米纤维水凝胶具有促进神经再生的巨大潜力，修复脊髓损伤的同时，也可应用于其他类型的组织再生，助力更多疾病的治疗发展。

该系列研究获得了国家自然科学基金（32271417, 31870964, 32071354）、广州市民生科技攻关计划（201903010095）、广东省科技创新战略专项粤港科技创新联合资助项目（2021A0505110007）、广东省自然科学基金-杰出青年项目（2022B1515020083）、广州市重点研发计划项目（202206060002）和 广东省重点领域研发计划项目（2019B020236002）等基金的资助。

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