武汉理工戴红莲和武汉大学喻爱喜团队《Sci. Adv.》：可注射自适应H₂S缓释系统调控神经再生微环境

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周围神经损伤是致残率较高的创伤，可导致患者肢体严重功能障碍。周围神经再生和功能修复是尚未解决的临床难题。周围损伤后，局部发生氧化应激、过度炎症、缺血、能量供应不足等系列反应，导致趋化神经生长因子缺乏和大量抑制神经再生因素产生，神经再生困难。重建神经损伤后的微环境对神经再生至关重要。以导管为载体通过在病灶区域缓释药物已被证明是改善再生微环境的有效手段，但个体和损伤程度的差异导致合适药物调控时间和阶段仍不明确。此外，现有治疗药物功能单一、血-神经屏障也制约了药物的有效摄取。因此，如何针对病理微环境进行差异化高效给药，实现微环境动态调控是重建神经再生微环境的关键。

基于上述问题，武汉理工大学戴红莲团队与武汉大学喻爱喜团队合作，提出了基于内源性活性氧激活H₂S缓释，同时发挥其神经保护和治疗的神经移植物构建策略。该策略是以ROS响应纳米粒子（聚乙二醇单甲醚-聚（L-甲硫氨酸），mPEG-PMet）封装H₂S供体（过氧硫代氨基甲酸酯，PeroxyTCM），并负载在可注射温敏性水凝胶（聚乙二醇单甲醚-聚丙氨酸-聚苯丙氨酸，mPEG-PA-PP）前体溶液中，以注射的方式注入静电纺丝导管[聚(3S-(甲基)-吗啉-2,5-二酮-co-ε-己内酯，P(MMD-CL)]，构建了自适应缓释H₂S神经导管。其植入后，损伤部位产生的活性氧会将甲硫氨酸中的硫醚基团氧化成亲水性的亚砜或砜，导致纳米粒子相变释放出PeroxyTCM，而后PeroxyTCM的硼酸酯基被氧化成酚羟基，分子内经过1,6-消除反应生成羰基硫 (COS)，COS再被体内广泛存在的碳酸酐酶 (CA) 水解释放H₂S。可注射水凝胶结合H₂S自适应释放高效促进了损伤神经的再生，这得益于气体分子H₂S优异的组织、生理屏障透过性和多种生理学效应，包括抑制炎症和氧化应激、保护神经细胞、促进血管生成以及恢复能量代谢。这种基于自适应缓释H₂S气体分子的多效信使策略，克服了传统药物治疗和损伤神经病理微环境难调控的瓶颈问题，是高效修复周围神经损伤的新探索，亦可为其他神经疾病治疗及损伤组织修复的发展提供新思路。

构建用于PNI修复的ROS响应H₂S神经导管示意图

可注射自适应H₂S缓释系统的可注射性、温敏性良好，且具有较高的活性氧响应灵敏度；丙氨酸的加入改善了PCL的亲水性和降解性能，为周围神经修复提供了基体材料。

H₂S供体进入巨噬细胞后，在H₂O₂作用下释放出H₂S，调节了巨噬细胞向M2表型极化，降低了炎症炎症因子表达。

炎症反应是神经再生的第一阶段。神经损伤后，损伤相关的分子模式 (DAMP) 和外部感染引发早期急性炎症反应，在此期间，M1巨噬细胞占主导地位，发挥吞噬组织碎片和异物的作用。急性炎症期过后，炎症反应逐渐消退，免疫平衡得到恢复，M2巨噬细胞逐渐占据主导地位，并发挥抗炎和促进修复的作用。H₂S可诱导体内巨噬细胞极化为M2表型，抑制炎症反应，加速免疫平衡的恢复。

对基因表达数据进行GO和KEGG富集分析发现，H₂S处理可抑制NF-κB、TNF和IL-17信号通路，激活钙信号通路和cAMP信号通路，从而减少炎症和纤维化，激活再生信号。

H₂S激活PI3K/Akt信号通路，促进了细胞增殖和迁移，加速了血管生成。

H₂S促进了神经功能恢复。

H₂S促进神经再生机制：自适应缓释H₂S的策略有效且动态调节了病灶部位的炎症、氧化应激、缺血和能量供应不足问题，保护了受损神经并加速移植物中再生微环境重塑。此外，可注射水凝胶形成的三维多孔结构有助于神经细胞的黏附、增殖和迁移以及“细胞桥”的形成，随后H₂S促进桥上血管极化，从而为驱动轴突生长的SCs的迁移提供了路径，加速神经再生和功能恢复。

该工作以“An injectable and Adaptable Hydrogen Sulfide Delivery System for Modulating neuroregenerative Microenvironment”为题发表在《Science Advances》期刊上 (DIO: 10.1126/sciadv.adi1078)。武汉理工大学董献振博士生和武汉大学中南医院张浩博士为本论文的共同第一作者，武汉理工大学戴红莲研究员、武汉大学中南医院喻爱喜教授和武汉理工大学晏乐三研究员为本论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi1078

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