新生儿补充维生素 K1，肌注还是口服？

新生儿出血性疾病 (HDNB) 最早由 Charles Townsend 于 1894 年首次报道的，表现为非预期的出血，通常伴有胃肠道出血、瘀斑，在许多情况下伴有颅内出血。

直到上世纪 30 年代才意识到维生素 K 能预防出血性疾病，维生素 K 缺乏性出血（VKDB）由此得名。

维生素 K 和在人体中的代谢

维生素 K 是脂溶性 2-甲基-1,4-萘醌家族的总称。凝血因子 II（凝血酶原）、VII、IX、X、蛋白 C 和蛋白 S 的 g-羧基化需要维生素 K。

维生素 K 有 2 种天然存在形式：

(1)   维生素 K1：由菠菜、球芽甘蓝、卷心菜、生菜、西兰花等绿叶蔬菜合成，是用于疾病治疗的唯一形式。

(2)   维生素 K2：由肠道细菌等细菌合成，存在于蛋黄、鸡肉、牛肉、肝脏、奶酪等发酵制品以及卷心菜或纳豆（发酵黄豆）等发酵蔬菜中。

维生素 K 不易通过胎盘，平均母体/胎儿浓度梯度在 20：1～40：1 之间。胎儿血浆维生素 K 浓度很低，因此出生时的凝血因子浓度较低。在 10%-50% 的健康足月和早产儿的脐带血中发现 PIVKA（维生素 K 缺乏诱导的蛋白质）II 浓度升高 (> 10 ng/mL)，PIVKA-Ⅱ是维生素 K 水平低下的生物标志物。

在母体补充维生素 K1 后可观察到胎儿维生素 K1 浓度一过性升高；然而，未发现对维生素 K 依赖性凝血因子的显著影响。因此产前母亲补充维生素 K1 预防 VKDB 的效果十分有限。

VKDB 的诊断

确诊的 VKDB 病例应符合 PT 是对照值 4 倍的标准，并满足以下至少一项：

(1) 血小板计数正常或升高、纤维蛋白原正常和无纤维蛋白降解产物。
(2) 静脉给予维生素 K 后，PT 在 30-20 min 内恢复正常。一般而言，无需补充凝血因子。
(3)PIVKA（通常是因子 II）水平超过正常对照。

VKDB 的分类

VKDB 通常是由于产前储存维生素 K 不足，加之母乳中维生素 K 不足，导致维生素 K 缺乏引起的。

已对三种类型的维生素 K 缺乏出血 (VKDB) 进行了分类：早发型（发生在出生后前 24 小时内）、经典型（发生在第 2-7 天）和迟发型（2-12 周龄和长达 6 月龄）。

早期 VKDB 通常与抑制维生素 K 活性的母体药物相关，如抗癫痫药。

经典的 VKDB 与维生素 K 摄入量低有关，人乳维生素 K 浓度显著低于婴儿配方奶粉维生素 K 浓度，经典的 VKDB 主要见于母乳喂养的婴儿。

晚期 VKDB 与慢性吸收不良和维生素 K 摄入量低有关。

如何预防 VKDB：口服 vs 肌注

1961 年和 1993 年，美国儿科学会建议出生后早期使用 0.5-1.0 mg 肠外维生素 K 或 1.0-2.0 mg 口服维生素 K 进行预防。2003 年，建议将出生时 IM 注射 1 mg 维生素 K 作为健康新生婴儿的标准治疗。该政策在全球范围内得到广泛应用，将典型和晚期 VKDB 的发生率降至低于 < 0.2/100.000。尚未对 IM 注射维生素 K 的不良反应（如局部感染）进行系统评估；然而肌注药物可能引起新生儿疼痛。

迄今为止尚无临床试验比较维生素 K 的给药途径对晚期 VKDB 的影响。基于流行病学研究得出，与肌注相比，口服维生素 K 的失败率较高。

在以口服给药是主要预防形式的国家，晚期 VKDB 的发生率介于 1.6/10 万（英国）、1.9/10 万（日本）、5.1/10 万（瑞典）至 6.4/10 万（瑞士）。

以德国为例，口服维生素 K 的方案为 3×2 mg 口服（出生后、第 3-10 天和第 4-6 周）。研究估计口服维生素 K 预防后晚期 VKDB 的发生率为 1.4/10 万，而肌注给药后的失败率为 0.25/100000，VKDB 的相对风险分别为 28.75(95%CI 1.64-503.45)。

早产儿：静注 vs 肌注

一些中心对接受重症监护的早产儿静脉给予维生素 K，以避免肌注引起的疼痛。在一项包含 14 例早产婴儿的小型研究中，接受 0.3 mg/kg±0.1 mg/kg 维生素 K 单次静脉给药，在 24 和 120 小时达到的血浆水平与 PO 或 IM 给药 1.5 mg 相似。

在一项临床试验中，38 例胎龄小于 32 周的早产儿在出生时随机接受 0.5 mg IM、0.2 mg IM 或 0.2 mg IV 注射维生素 K 单次给药。在出生时、达到全肠内喂养（> 150 mL/kg/天）5 天时和 2 周后测量维生素 K 状态的生化指数。
第 5 天，所有婴儿的血清维生素 K1 水平均高于生理标准。到第 25 天，所有婴儿的血清维生素 K1 水平均降低，但在出生时接受 IV 维生素 K 的婴儿中更显著。药代动力学差异可能与 IV 给药后肌肉储库缺乏持续的维生素 K 释放有关，导致清除更快。

推荐意见

笔者通过文献检索发现，我国并未出台关于 VKDB 的预防意见。国内主流的儿科教材中关于 VKDB 的预防方案如下：

欧洲儿科胃肠肝病和营养学会 (ESPGHAN) 给出的 VKDB 推荐意见进行整合，包括以下几点：

※ 所有健康新生儿应接受：

(a)  出生时 6 小时内肌肉注射维生素 K1 1 mg，或

(b)  出生时、4～6 天和 4～6 周口服维生素 K1 32 mg，或

(c)  出生时口服 2 mg 维生素 K1，后口服 1 mg/周，持续 3 个月

※ 对于拒绝肌注维生素 K 预防的父母，应采取口服预防，但应告知仍存在晚期 VKDB 的风险及口服给药的疗程

※ 如果婴儿在口服给药后 1 小时内呕吐或反流，可适当重复给药 

※ 口服途径不适用于早产儿、胆汁淤积或肠道吸收受损、无法口服维生素 K 或母亲服用过干扰维生素 K 代谢药物的新生儿。

西方国家新生儿维生素 K 补充方案的汇总

po, 口服；IM, 肌注 

策划：Rabbit

题图来源：站酷海洛

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参考文献：

1. Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J, Campoy C, Domellöf M, Fewtrell M, Mis NF, Hojsak I, Hulst J, Indrio F, Lapillonne A, Mlgaard C, Embleton N, van Goudoever J; ESPGHAN Committee on Nutrition. Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants: A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Jul;63(1):123-9. 

2. Ng E, Loewy AD. Position Statement: Guidelines for vitamin K prophylaxis in newborns: A joint statement of the Canadian Paediatric Society and the College of Family Physicians of Canada. Can Fam Physician. 2018 Oct;64(10):736-739.

3. 刘俐, 奚莎. 新生儿及婴儿维生素 K 缺乏的防治 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2016,31(14):1059-1062.