国自然热点分析：Cell杂志三连发，发发引爆免疫治疗！
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作者：解螺旋.翠花 解螺旋原创
转载请注明来源：解螺旋，医生科研助手
9月最新一期的Cell杂志连续刊登三篇肿瘤微环境文章。其中前2篇是从能量代谢的角度，讲述肿瘤细胞和免疫细胞的战斗。谁掌握了能量，谁就能胜出。第3篇文章是关于PD-1/PD-L1信号在肿瘤细胞亚群的内在功能，大厨已在9月14日为大家做了精析，感兴趣的伙伴欢迎回复“PD1”查看。
T细胞代谢重编程
第1局 T细胞完败
肿瘤浸润T细胞是参与肿瘤免疫监视的主体，通过有氧糖酵解和合成代谢，用于自身生长、增殖和抗肿瘤效应。在葡萄糖缺乏的肿瘤微环境中，营养物质被肿瘤细胞优先利用，肿瘤浸润性T细胞有氧糖酵解被限制，肿瘤效应被抑制。
第2局 PEP挽救局面
糖酵解代谢产生磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），这是浸润性T细胞发挥肿瘤效应的关键物质。PEP不足，抗肿瘤作用降低。过表达PCK1基因，就可以导致PEP被代偿。PCK1这个基因编码一种重要的酶，能催化非糖物质葡萄糖或糖原（糖异生过程）。
第3局 T细胞出击
T细胞的代谢重编程，抗肿瘤反应提高，扳回一城。
以上图片来自Ho et al., 2015, Cell 162, 1217–1228
肿瘤细胞和T细胞争口粮
第1局 T细胞完败
肿瘤细胞消耗葡萄糖，导致T细胞代谢受限，糖酵解能力降低。已知mTOR是一个环境传感器，营养物质受限，mTOR通路活性降低。同时，T细胞产生细胞因子IFN-γ的水平降低。最终肿瘤恣意生长。
第2局 阻断肿瘤PD-L1，削弱肿瘤糖酵解
免疫检查点疗法是通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。CTLA-4、PD-1和PD-L1都是应用于临床的靶点。使用免疫检查点阻断抗体，抑制肿瘤细胞的mTOR的活性，降低糖酵解酶的表达，削弱肿瘤细胞的糖酵解。肿瘤微环境中的葡萄糖水平恢复，允许T细胞用来糖酵解。
第3局 T细胞再次分泌细胞因子
图片来源：Chang et al., 2015, Cell 162, 1229–1241
肿瘤能量代谢的研究由来已久。早在上个世纪20年代，德国生物化学家 Otto Warburg 就发现了肿瘤细胞代谢的特点，即高水平的糖酵解作用，并据此拿下了第2个诺贝尔奖。Warburg提出，线粒体呼吸功能障碍是肿瘤发生的最初原因。为了维持细胞生存和满足大分子合成的需要，细胞不得不选择激活另一种能量代谢方式——有氧糖酵解。
自此之后，大量关于肿瘤有氧糖酵解的研究论文先后发表。今天提到的两篇Cell文章是研究能量代谢的段位比较高的方式，均涉及肿瘤和免疫细胞之间的能量交互作用。但体外条件是很难模拟糖酵解这样复杂的反应的，唯有建立独到的动物模型，才能观察到这一动态交互过程。这两篇文章用的都是动物模型，分别是黑素瘤和肉瘤小鼠模型。
目前研究肿瘤能量代谢仍然是比较热门的方向。每一年国自然申请，也有很多这样的课题。我们统计了 2000至2015这15年间围绕能量代谢研究的标书，发现也有逐年提高的趋势。但申请的数量并不多，可能跟研究方法的限制有关。毕竟能量代谢是比较复杂的过程。
肿瘤研究如何与能量代谢研究结合起来？最直接的方式是找到一个跟能量代谢有关的分子.比如PKM2。近两年中标的标书就有5个项目提到了这个分子。
lncRNA介导的M2型丙酮酸激酶分子调控在肝癌能量代谢中的作用
TLR4介导的PKM2转录及活性调控对人肝癌细胞能量代谢的影响及机制研究
M2型丙酮酸激酶PKM2琥珀酰化修饰调控肝癌细胞能量代谢和增殖的机制研究
茉莉酸甲酯通过SP1/c-Myc调控PKM2表达靶向抑制膀胱癌细胞能量代谢的研究
CHIP降解PKM2抑制性调控卵巢癌细胞能量代谢及肿瘤生长的研究
或者可以选择像本文第1篇文章提到的分子PCK1，也是一种丙酮酸羧激酶。
能量代谢研究的更多经典案例，欢迎大家继续关注解螺旋APP文献精读频道。
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