涉及不同信号通路的多种生物标志物在预测脑卒中预后中的作用
脑卒中的发病伴随着炎症、内皮细胞功能紊乱、血栓形成和氧化应激等多种病理生理过程，已知的危险因素并不能完全反映出卒中发生后神经元内信号通路的变化，也不能完全解释卒中的不良预后。神经内科专科医生对寻找到合适的、能够反映出卒中后各式各样信号通路改变的生物标志物的兴趣也日益提升。近日，苏州大学Zhong Chongke等发表在Neurology上的一篇文章，阐述了涉及不同信号通路的多种生物标志物在预测脑卒中预后中的作用。
既往研究表明，超敏C反应蛋白(hsCRP)、N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、白细胞介素-6(IL-6)与卒中不良预后有关，而作者本人先前的研究提示，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、抗磷脂酰丝氨酸抗体(aPS)、肝细胞生长因子(HGF)亦可能是脑卒中重要的预后标志物。但来自不同通路的、多种生物标志物的联合应用对预后的预测作用尚不清楚。考虑到脑卒中给患者家庭和社会带来的沉重的经济负担，对脑卒中预后的危险因素进行精确的分层分析也就有了更加重要的意义。
作者一共分析了12种、代表不同病理生理信号通路的循环生物标志物，分别代表缺血性脑卒中患者的炎症反应(hsCRP；脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA 2)；维生素D(vitamin D))、内皮细胞功能(HGF；总同型半胱氨酸)、基质重塑功能(MMP-9)、肾功能(胱抑素C)、心脏功能(NT-proBNP)和免疫功能(aPS；抗心磷脂抗体(aCL)；补体C3；类风湿因子)。样本来源自中国急性缺血性卒中降压试验(CATIS)受试者群体。通过筛选，共纳入了3405例CATIS试验参与者，866名参与者（25.4％）经历了严重残疾或在3个月内死亡。使用标准化问卷收集了人口学资料、生活方式、用药史等基线资料，以及NIHSS评分、血压、血肌酐、eGFR等指标。研究的主要结局包括急性脑卒中发病后3个月死亡和严重残疾（mRS评分3-6分）的组合，次要结局包括严重残疾、死亡和血管事件（例如非致死性脑卒中、非致死性心肌梗塞等）。
表一：分子标志物与急性脑卒中后主要结局的风险之间的关系
随后作者基于已建立的风险因素的基本模型（模型包括年龄、性别、入院NIHSS评分、收缩压、估计肾小球滤过率、当前吸烟、饮酒、使用抗高血压药物、中风家族史、缺血性卒中亚型、随机治疗和高血压病史、高脂血症、糖尿病和冠心病等指标），评估单种生物标志物以及多种生物标志物的组合对脑卒中不良预后风险的预测作用的改变。计算净重新分类指数(net reclassification improvement, NRI)和综合判别改善指数(integrateddiscrimination improvement, IDI)。此外，还进行了似然比检验，以评估在添加生物标志物后整体模型是否得到改善。
表二：根据循环分子标志物，对急性缺血性脑卒中患者的主要结局进行重新分类
表三：急性缺血性脑卒中后，表达上升的分子生物标志物和主要结局的风险之间的关系
表四：依据生物标志物升高情况，对急性缺血性卒中患者进行分析，得出的研究结局的多变量调整比值比
表五：依据急性缺血性脑卒中患者多分子标志物评分的四分位数，得出的研究结局的多变量调整比值比
在多因素回归分析中，升高的超敏C-反应蛋白、补体C3、基质金属蛋白酶-9、肝细胞生长因子和抗磷脂酰丝氨酸抗体分别与主要结局相关。与没有升高的试验参与者相比，生物标志物含量大量升高的参与者增加了所有研究结局的风险。具有5个升高的生物标志物的参与者的主要结局的调整比值比(adjusted odds ratios; (95% CI))为3.88(2.05-7.36)，次要结局：严重残疾2.81(1.49-5.33)、死亡5.67(1.09-29.52)、血管事件4.00(1.22-13.14)。将这5种生物标志物同时添加到具有传统风险因素的基本模型中，导致综合结局分类（NRI改善28.5％，p <0.001; IDI改善指数改善2.2％，p <0.001）和血管事件（NRI改善37.0％，p = 0.001; IDI改善0.8％，p = 0.001）发生显著性变化。
表六：依据循环分子标志物，对急性缺血性脑卒中患者临床结局进行的重新分类
简而言之，这篇文章表明：血清hsCRP、MMP-9、C3、HGF和aPS分别与缺血性卒中后3个月死亡率和严重残疾风险增加相关，与既定风险因素无关。随着新型生物标记物升高的数量增加，不良结果的风险呈现出明显的梯度变化。将这5种生物标志物的组合与具有确定的风险因子的模型相结合，显著改善了缺血性脑卒中患者的严重残疾、死亡和血管事件的风险分层，期待后续更多、更有指示意义的标志物出现，为改善临床预后和临床医生决策提供帮助。
参考文献：
Zhong C, Zhu Z, Wang A, Xu T, Bu X, Peng H, et al. Multiple biomarkers covering distinct pathways for predicting outcomes after ischemic stroke.
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