指南与共识｜中国肾移植受者免疫抑制治疗指南 （2016 版）
中华医学会器官移植学分会 中国医师协会器官移植医师分会
【摘要】 为提高临床医师对肾移植受者免疫抑制治疗的认识，规范国内肾移植受者管理，帮助医师在肾移植临床实践中做出合理决策，我们组织专家制订了 《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016版)》。 该指南以《2009 版改善全球肾病预后组织（KDIGO）肾移植受者管理指南》 为主要参考， 结合我国的临床实践经验，希望能为相关临床科室提供工作指引。
一、前言
临床应用表明， 抗体诱导治疗可减少急性排斥反应， 可使术后早期急性排斥反应发生率降低 30%～40%，但在什么情况下需要诱导治疗仍是目前尚未统一的问题。
2.1 诱导治疗方案推荐 １： 推荐在肾移植术前或术中即开始联合应用免疫抑制剂（1A）。
推荐 ２： 推荐将使用抗体诱导治疗纳入肾移植受者的初始免疫抑制方案中 （1A）。
（１） 推荐将 IL-2RA 作为诱导治疗的一线用药（1B）。
（２） 对排斥反应风险较高的肾移植受者， 建议使用淋巴细胞清除性抗体 ［如家兔抗胸腺细胞球蛋白 （Rabbit antithymocyte globulin, rATG）、抗 胸 腺 细 胞 球 蛋 白-Fresenius（antithymocyteglobulin-Fresenius, ATG-F）］ 进 行 诱 导 治 疗（2B）。
2.2 急性排斥反应的危险因素
推荐３：基于临床研究证据,肾移植受者的急性排斥反应危险因素如下：
(1)人类白细胸抗原（human leukocyte antigen, HLA)错配位点较多（A级）。
（2）受者较年轻（B级）。
（3）供者年龄较大（B级）。
（4）群体反应性抗体（Panel reactive antibody, PRA)>0（B级）。
（5）术前存在或术后出现供者特异性抗体（B级）。
（6）血型不匹配（B级）。
（7）移植肾功能延迟恢复（B级）。
（8）冷缺血时间>24h（C级）。
免疫抑制维持治疗是一个长期的治疗方案,在移植术 前或术中即开始启动。
推荐５：建议在肾移植术前或术后使用他克莫司或环孢素（CsA）（2B）。
(1)选择他克莫司作为CN1用药方案(2B)。口服初始剂量应为0.05～0.25ｍｇ/(kg·d），分2次口服，维持治疗根据血药浓度调整剂量。
(2)选择CsA作为CN1用药方案（2C）。CsA的使用剂量为6～8ｍｇ/（kg·d）,维持治疗根据血药浓度调整剂量。
推荐６：建议将MPA类药物作为抗增殖类的一线用药(2B)。
(1)吗替麦考酚酯(mycophenolate,MMF)剂量为肾移植术前12h或移植术后24h内开始口服，剂量一般为每次0.5～1.0ｇ，每日2次，维持治疗根据临床表现或血药浓度调整剂量。
(2)麦考酚钠肠溶片推荐的起始剂量为360～720mg，每日2次。
(3)排斥反应不会引起MPA药代动力学改变，无需减少剂量或中断治疗。DGF的受者无须调整剂量。
推荐7：抗增殖类二线用药。肾移植术前巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染高危受者，建议选择咪唑立宾作为抗增殖二线用药，推荐剂量为150～200mg/d(2B)。
推荐8：如使用西罗莫司，推荐在移植肾功能完全恢复、手术伤口愈合之后开始使用（1B）。
四、免疫抑制剂的长期维持治疗
目前国内外最常用的免疫抑制维持治疗方案是以CN1为基础的三联免疫抑制方案，即环孢素或他克莫司联合一种抗增殖类药物（如MPA类药物或咪唑立宾等）加糖皮质激素。
推荐10：建议持续应用以CNI为基础的免疫抑制方案,如无特殊情况,不建议停用CNI（2B）。
推荐11：出现MPA类药物相关的腹泻、腹胀等消化道症状、骨髓抑制、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）复制活跃或CMV、BK病毒（BK virus, BKV）感染等情况时，推荐减量或停用MPA类药物或转换应用二线抗增殖类药物，如咪唑立宾（2B）。
五、免疫抑制剂血药浓度的监测
个体化用药原则要求根据受者的病情变化来调整治疗方案，医师通过分析血药浓度等检查结果决定方案中联合用药的组合和具体剂量。
推荐12：免疫抑制剂血药浓度的监测
（1）推荐检测CNI的血药浓度（1B）。检测频率至少应该达到：移植术后短期内隔日检测，直至达到目标浓度（2C）；在更改药物或受者状况出现变化可能影响血药浓度时，随时测定（2C）；出现肾功能下降提示有肾毒性或排斥反应时，随时测定（2C）。
（2）建议用于监测CsA血药浓度的指标（2D）：服药后12h谷浓度；服药后2h血药浓度或浓度时间曲线下面积（areaunderthecurve, AUC）。
（3）在CsA＋MPA类药物＋激素的三联方案中CsA的血药谷浓度与峰浓度（C2），CsA的目标谷浓度参考值：术后1个月内200～350ng/ml，1～3个月150～300ng/ml,3～12个月100～250ng/ml，1年以上大于50ng/ml。CsA的目标血药峰浓度参考值：术后1个月内1000～1500ng/ml，1～3个月800～1200ng/ml，3～12个月600～1000ng/ml，1年以上大于400ng/ml。
（4）建议用于监测他克莫司血药浓度的指标（2C）：服药后12h谷浓度。在他克莫司＋MPA类药物＋激素的三联方案中，他克莫司的目标谷浓度参考值：术后1个月内10～15ng/ml，1～3个月8～15ng/ml，3～12个月5～12ng/ml，1年以上5～10ng/ml。
（5）对于新生抗供体特异性抗体（de novodonor specific antiody,dnDSA）阳性且肾功能稳定的肾移植受者，建议维持他克莫司血药谷浓度大于6ng/ml。
推荐13：如果使用IL-2RA或淋巴细胞清除性抗体作为诱导治疗用药，CNI类药物目标药物浓度可适当减低。
推荐14：建议监测MPA类药物的血药浓度(2D）。
推荐15：建议监测西罗莫司血药浓度（2C）。
六、急性排斥反应的治疗
急性排斥反应是肾移植后１年内最常见的并发症，是导致慢性排斥反应和移植肾失功的最重要的危险因素，是影响肾移植受者生存的主要因素之一。
推荐16：推荐在治疗急性排斥反应前进行活检，除非活检会明显延迟治疗（1C）。
推荐17：建议对亚临床和临界急性排斥反应进行干预（2D）。
推荐18：推荐使用糖皮质激素作为急性细胞性排斥反应的初始用药（1D）。
（1）建议对发生急性排斥反应时未使用皮质激素的受者加用或恢复维持剂量的泼尼松（2D）。
（2）对于激素冲击治疗效果不佳或复发的急性细胞性排斥反应，建议使用淋巴细胞清除性抗体或者抗人T细胞CD3鼠单抗（mousemonoclonal antibody against human CD3 antigen, OKT3）（2C）。
推荐19：建议使用如血浆置换、静脉应用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）、抗CD20单克隆抗体、淋巴细胞清除性抗体等单一
或联合方案治疗急性抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection, AMR），可联用或不联用糖皮质激素（2C）。
推荐20：发生急性排斥反应的受者，如未使用MPA类药物，则建议加用MPA类药物。正在使用硫唑嘌呤者建议换用MPA类药物（2D）。
七、慢性移植肾损伤的治疗
慢性移植肾损伤（chronic allograft injury, CAI）既往曾被为“慢性排斥反应”或“慢性移植肾肾病”，是影响移植肾长期存活的主要因素，在临床上表现为移植肾功能渐进性下降的移植肾病变，主要是肾间质纤维化和肾小管萎缩，其他可能出现的临床症状包括亚临床排斥反应、移植肾肾小球病或移植肾血管病变。
推荐21：推荐对于所有不明原因肾功能下降的受者进行移植肾活检，以发现潜在的可能原因（1C）。
推荐22：有CAI以及CNI毒性反应的组织学证据的受者，建议减量、撤除或替代CNI（2C）。对有CAI，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）＞40ml/（min·1.73m2），尿蛋白/尿肌酐比值＜500mg/g（或其他等效蛋白尿评估方法）的受者，建议使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamyc ininhibitor,mTORi）替代CN1（2D）。
移植术后给予免疫抑制剂治疗是维持移植肾功能和肾移植远期良好疗效的关键。 然而， 免疫抑制剂治疗范围窄， 药代动力学个体差异大是其临床合理用药的主要难题； 其血药浓度与疗效和毒性密切相关， 安全合理用药极为重要。
九、总结
本指南立足于循证医学证据，兼顾了全球的肾移植临床现状。在今后的临床诊疗过程中需结合我国国情探寻适合中国的诊疗规范，临床医师们要积极地行动起来，多学科联合进行多中心、前瞻性的随机对照临床研究，以提供更多中国人的循证医学证据。