化学反应底物适用范围评价的分子间筛选方法（全文）
化学反应底物适用范围评价的分子间筛选方法
投稿作者Chirality
化学工作者们每天都会面对见诸期刊的各种新的合成方法学，从目标导向性合成的角度来看，每个人对此都会有自己的评价标准。而从实用性角度评价新的方法学的应用潜力，标准无外乎收率，选择性，操作简便性以及底物适应范围等。
方法学报道中对底物范围说明的传统做法是先利用一个简单的底物确立一个标准的反应条件，然后在此基础上对底物进行衍生化，进而考察新方法的适用范围。通常作者会考虑到立体因素，电性因素以及官能团耐受性等方面的影响，有时候还会在天然产物或者生物活性分子上进行尝试。不过这种做法存在很多缺陷，比如衍生化的底物通常结构不会很复杂，只进行简单的官能团化，此外作者衍生化的选择没有固定标准，具有很强的主观性，有时会忽略负面结果，只呈现出对作者有利的数据。最近，Kutchukian等人利用化学信息学的手段对方法学文献中的底物类型和实际药物分子的“chemical space（化学空间）”进行分析后已经发现，两者的各种理化性质参数相差非常之大（Fig. 1）。[1]
Fig.1 利用Principal component analysis (PCA)对小分子药物（灰点）和文献报道的Suzuki–Miyaura以及Buchwald–Hartwig产物（红点以及蓝点）在原子数，氢键受体数以及ALogP等参数上综合处理后得到的物理化学空间的可视化图景
除了这种差异性，科研人员在实际合成中遇到的转化而考察新的方法学时经常会遇到其他困难。一般来说，定性或者定量的数据都能够清晰地满足化学家的判断要求，尽管数字这种定量数据从直觉上讲也许更有价值，但是定性的数据同样是对新方法的重要反映。一个反应具体的收率当然是文献中重要的参考，但是实际上这种定量数字受很多因素的影响，比如化学家操作的“手”，所以一般研究人员更多地将收率简化定性为非常好，好，中等或者较差。而当前新型方法学报道的日益碎片化，以及文献中缺乏系统性地研究和评估，这些现实并不利于化学家在处理复杂底物时能够及时，方便地对方法学的适用做出定性判断。[2]（Fig. 2）
Fig. 2
2012年以来，Frank Glorius通过发展一种分子间反应筛选的方法实现了较为可靠地快速评估反应底物适用范围的目标。该方法的原理如图（Fig. 3），与传统的拓展底物思路不同，为了更加快速全面广泛地评估反应的官能团耐受性同时考察这些化学片段在反应条件下的稳定性，作者采取了将官能团从底物的反应中心剥离，直接等当量在反应中进行添加，反应后GC定量测定产物收率，添加物以及原料剩余量的方法。其中对于原料剩余量的测定很重要，因为这将影响到对添加物仅仅是延缓的反应速率还是对产物生成不利的判断。
Fig. 3 分子间反应评估的概念
2013年，Frank Glorius在Nature Chemistry上详细介绍了他们课题组发展的这一方法，并以广泛应用的钯催化Buchwald–Hartwig偶联反应为例进行了说明。[3]作者以3-溴苯胺（1）和吗啉（2）为反应底物，PdCl2[P(o-tolyl)3]2为催化剂，不添加任何其他物质，得到了89%的产物3。然后分别往标准反应中加入各种添加物，主要有“官能团”A类和“杂环”B类。反应后，利用气相对主要的反应参数进行测量。实验结果如下（Tab. 1和Tab. 2）：
Tab. 1 官能团兼容性检验
对Tab. 1中官能团类添加物的结果分析可看出，烷基醇，酚以及芳胺在反应条件下不耐受，同样，末端炔烃，芳醛和芳腈类也是如此。相反，中段炔烃，末端烯烃，苯乙烯类和烷基腈类添加剂在反应条件中耐受性良好，产物收率较高。而烷基酮类和芳酸酯的耐受性中等。
Tab. 2 杂环兼容性验证
对B类杂环添加剂进行类似分析，同样可以说明不同添加剂对于反应活性影响以及在反应条件下稳定性的情况。
以上数据虽然对于具有特定电性，位阻以及构象的分子在反应中能否成功无法给出直接的信息，但是依然可以全面地评估某些结构片段在反应条件下的耐受性以及稳定性。为了支持之前的分析结论，作者制备了几个多官能团底物，并将实际反应结果与之前的预测数据进行对比（Fig. 4）。
Fig. 4 多官能团底物的实验结果与预测对比
综合看来，筛选反应的预测与实际结果之间存在定性可靠的相关性。具体而言，预测结果良好与很差的反应与实际结果吻合度较高，而预测结果为中等或较差的反应则更有挑战性，与前者相比准确度略有出入。此外，该方法操作上也较为便捷，数据采集较快。利用平行合成技术，配合GC气相分析结果，40个添加物的实验能够在一周内完成而无需其他特殊设备。
当然，这种快速筛选方法由于无法考察底物结构中电性和立体因素对于反应的影响，并不能完全替代传统的底物评价方式，而是与原有劳动力堆积的底物拓展方式互为补充。两种方法的优劣势总结如下表（Tab. 3）:
Tab. 3 传统底物拓展方法与分子间筛选评价方法的特点比较
该方法提出后，已经有不少工业界与学术界的研究人员加以应用并在此基础之上进行改进（Fig. 5）。[4] Gregory C. Fu报道了一种光诱导的铜催化N-芳基化反应，并考察了一系列潜在的竞争性亲核物种对反应的影响，其中包括具有顺反不同构型的烯烃，这也提示了该方法可以用于立体化学参数对反应的影响研究。[5]AbbVie的研究人员在铜催化的芳基碘鎓盐的三氟甲磺酰化反应中引入了双官能团添加物，进一步加快了筛选评估的速度。[6]而Yoshida则阐明在同一反应中加入不同官能团的添加物的可行性。[7]
Fig. 5 对筛选方法的应用与改进
最近，在基于添加物的反应筛选评价方法之上，Frank Glorius进一步发展了定量比较官能团耐受性的方法。[8]相信这一系列工作对于我们理解反应中官能团耐受性的影响因素进而确立具有温和反应条件适用于更广范围底物的新方法学将起到重要的作用。
参考文献
Kutchukian, P. S.; Dropinski, J. F.; Dykstra, K. D.; Li, B.; DiRocco, D. A.; Streckfuss, E. C.; Campeau, L.-C.; Cernak, T.; Vachal, P.; Davies, I. W.; Krska, S. W.; Dreher, S. D. Chem. Sci. 2016, 7, 2604. http://dx.doi.org/10.1039/C5SC04751J
Gensch, T.; Glorius, F. Science 2016, 352, 294. DOI: 10.1126/science.aaf3539
Collins, K. D.; Glorius, F. Nat. Chem. 2013, 5, 597. DOI:10.1038/nchem.1669
Collins, K. D.; Glorius, F. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 619. DOI: 10.1021/ar500434f
Ziegler, D. T.; Choi, J.; Muñoz-Molina, J. M.; Bissember, A. C.; Peters, J. C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 13107. DOI: 10.1021/ja4060806
Cullen, S. C.; Shekhar, S.; Nere, N. K. J. Org. Chem. 2013, 78, 12194. DOI: 10.1021/jo401868x
Morofuji, T.; Shimizu, A.; Yoshida, J.-i. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4496. DOI: 10.1021/ja501093m
Gensch, T.; Teders, M.; Glorius, F. J. Org. Chem. 2017, 82, 9154. DOI: 10.1021/acs.joc.7b01139
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