免疫疗法先锋James Allison博士与他最初的梦想

▎药明康德/报道

本文根据MIT Technology Review新闻整理。点击文末“阅读原文”，即可阅读原始英文全文。本文作者为知名科普作家Adam Piore先生。

▲本文作者Adam Piore先生（图片来源：52-insights.com）

当我到达休斯顿MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）去跟James Allison博士和他的长期合作伙伴Padmanee Sharma博士碰面时，同事告诉我，他前一天前往奥斯汀参加一个摇滚音乐节，并要上台对着6万名听众来一段口琴独奏。目前他们正在回休斯顿的路上。

现在的Allison博士已经习惯了光环下的生活。有传言说，他在癌症免疫治疗方面的研究会获得诺贝尔奖。20年前，他第一次发现可以通过药物解除免疫系统的抑制机制，从而赋予机体自动攻击肿瘤的能量。据此，他发明了第一个免疫治疗药物Yervoy，2011年获批上市治疗恶性皮肤癌。去年，全球有超过10万人接受了Yervoy和另外2种免疫疗法新药的治疗。这种变革性的免疫疗法药物也被称为检查点抑制剂（checkpoint inhibitors），被认为是化疗之后肿瘤治疗历史上的最重要突破。

▲James Allison博士（图片来源：MIT Technology Review；绘图：R. Kikuo Johnson）

今年68岁的Allison博士看起来平易近人，说话带着德州口音，一头细软的白发。直到现在，他在用自己发明的药物治疗的癌症幸存者面前，还是控制不了会哭。不过，我还是要和他谈一谈未竟的事业。 

肿瘤免疫治疗，尽管已经将Jimmy Carter总统从死神手中拉回来，还有很多患者却因为不知道的原因没有药物反应。据估计，大约只有1/12的患者可以从免疫治疗中受益。Allison博士比任何人都更早地意识到这点。他说，这会使他获得任何奖项后都会有点沮丧，有时在夜里还会因思虑过度而失眠。2015年，Allison博士获得拉斯克奖（Lasker Prize），他曾说过“22%接受免疫治疗的黑色素瘤患者生存时间超过10年”，继而严肃地表示，“我们要把这个比例提高，想让更多的人，更多的癌症类型的患者受益”。

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在MD安德森癌症中心，Allison博士向我介绍了被称为“平台”的东西。执业医师Sharma博士负责研究该中心100个免疫治疗临床试验的数据，分析为什么免疫治疗有时是完美的武器（对一部分人群很有效），有时会不起作用。

答案短期内无解。医药界开展了数千例免疫治疗的临床试验，可谓处在杂乱的冲刺阶段。加州大学旧金山分校（UCSF）的免疫学家、同时也是Parker癌症治疗研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）CEO的Jeff Bluestone博士指出，至今已有166736名患者寻求PD-1抑制剂的免疫治疗，总的临床试验数量已突破3000。

▲James Allison博士在实验室工作（图片来源：MIT Technology Review）

但是，越来越多的研究人员意识到，这么多的临床试验可能有些多余，甚至有些适得其反，因为基本的科学问题还没得到解决。Ira Mellman博士是去年癌症免疫治疗学会年会的主题演讲人。他认为，“这种现象是不可持续的”。作为基因泰克（Genentech）的副总裁，他认为“我们的做法就像往墙上投掷意大利面，希望有什么东西能够黏在墙上。”Mellman博士认为，除了Allison博士等少数几个人，现在很少有其他人在认真探究免疫疗法能够消灭癌症，以及大多数情况对癌症无效的原因。

检查点抑制剂

癌症对Allison博士个人而言有特殊的意义。10岁时，他握着母亲的手，望着她脖子上的时有时无的疤痕感到奇怪。他没想到母亲会离开他。后来，他才知道疤痕来自于放疗，是癌症导致母亲病故。15岁时，癌症又带走他两个叔舅。

当开始求学做研究时，他在癌症面前退缩了。当时，治疗癌症没有什么可靠的线索,他选择了当时看来颇具前景的免疫学。20世纪70年代，攻击感染细胞的T细胞刚被发现。Allison博士对此十分着迷——这种“卫士”细胞会在身体内到处巡逻，找到并解决问题。他说：“还有什么比这更酷的吗？”

▲1980年代，James Allison博士研究T细胞的分子机制（图片来源：MIT Technology Review）

这些免疫细胞的存在导致一个显而易见的疑问：如果T细胞是机体进化出来消灭感染、实现自我保护的，那癌症是如何逃避这套机制的呢？19世纪时，曾有外科医生给癌症患者接种高温处理过的细菌菌落，不过，这种疗法并不总是奏效。肿瘤有时会消退，有时则不会，有时细菌感染还走向了失控。20世纪80年代，《Time》杂志封面文章引发了一场科学狂潮——干扰素可以激活免疫系统。然而，干扰素的作用是不加选择的，它可能有效也可能有害。 “这太疯狂了，”Allison博士回忆道：“因为人们做了他们完全不了解的事情。人们都说‘它能让T细胞生长，所以我们要给人注射几吨的干扰素’。”

Allison博士打算研究T细胞表面的分子受体。他最重要的发现之一是找到了CD28——一个发挥阀门作用的分子。当它被激活时，就能让T细胞启动杀伤。除了CD28外，另一个T细胞表面的受体也能协助控制住癌细胞。不过，即使这些开关拨到“开”的位置，T细胞的攻击持续时间仍然很短，甚至压根不启动。1992年，Allison博士想到，也许T细胞表面上还有第三个开关，而T细胞表面偶尔出现的CTLA-4受体最有可能是这个开关。Allison博士和Bluestone博士两人都发现，这个蛋白的作用出乎他们的意料。当CTLA-4与其他蛋白结合时， T细胞不但没被激活，反而失去了活性。这些有“刹车”功能的分子就被称为检查点（checkpoint）。

科学家随后发现了检查点的进化意义。他们造出CTLA-4功能缺失的小鼠模型，发现这些小鼠感染后T细胞会持续发动攻击——没有关闭免疫“开关”，小鼠“几个星期后就死于严重的自身免疫性疾病，”Bluestone博士回忆道。

Bluestone博士最先看到了新型免疫抑制药物的研发机会，但是Allison博士则看到了不一样的机会——松开刹车可能会强化免疫系统对抗癌症。他的一个研究生很快开发出CTLA-4抗体，阻断分子开关。一个博士后给小鼠注射了抗体，结果非常惊人。

回想起那第一次在小鼠身上的试验， Allison博士至今印象深刻。当被注入上述抗体后，小鼠的皮肤上似乎出现了生疮的现象，兽医们还误以为小鼠患了严重的感染或皮肤病。而事实则是，皮肤下的肿瘤在T细胞的猛烈攻击下，出现了肉眼可见的溃烂和消散过程。Allison博士说：“肿瘤被治愈了。（所有受试小鼠）都是100%治愈或者无效。没必要用统计学手段加以区分。”

奇迹般的新药

当时，不少的医药公司对这一惊人结果表示怀疑。不过，有一家名为Medarex的公司却没有随大流，他们开发出了全人源化的CTLA-4抗体。后来，Medarex被百时美施贵宝（BMS）收购，于是就有了后来的Yervoy（ipilimumab）。

2000年，14名饱受折磨的黑色素瘤转移患者参与了临床试验。试验开始后，3名患者肿瘤缩小。2004年，Allison博士搬到纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）后，见到一名曾经的患者Sharon Belvin女士。患病时，Belvin女士只有20几岁，刚刚大学毕业结婚。当时，黑色素瘤已经转移到了这名年轻人的肺部、肝脏和脑部。在医生建议下，她加入2期临床试验。当Allison博士见到她时，她的病情已经缓解一年了。

见面时，Allison博士跟Belvin女士以及她的丈夫和父母亲热情拥抱，大家热泪盈眶，都非常高兴。Allison博士说，就是在那时他意识到，自己药物的局限性——不能帮助每个人，不是对大多数癌症都有效。2005年，他的哥哥在罹患前列腺癌8年后去世了，使他重新感受到癌症的危险。同年，Allison博士本人也被诊断出患有早期前列腺癌。不过，他随后接受了手术治疗，幸运地活了下了。

随着Yervoy的广泛使用，研究人员很快发现，这种药物对某些患者有效而对其他患者无效，于是又让人不免思考：体内是否有一个以上的检查点？很快，另一个分子PD-1被发现，并且人们成功地开发出相应的检查点抑制剂。2011年，美国FDA批准Yervoy用于治疗黑色素瘤。3年后，两个PD-1抑制剂先后被批准上市，分别是默沙东（MSD）公司的Keytruda和BMS的Opidivo。接着，这些药物又被批准用于某些类型的肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤等，成为了历史上重要的新型抗癌药物。

加特林机枪

在我到达MD安德森癌症中心参观平台的那天，一名阿根廷免疫学家Luis Vence博士在荧光灯走廊接待了我。我们的第一站是一个实验室。他打开一个冰箱大小的机器，里面有28个黑色容器摆在柱子周围，就像加特林机枪的枪管。当癌症样本进来，就会加入荧光抗体，抗体会跟免疫细胞表面的CTLA-4和PD-1分子结合。机器在几秒内就能扫描一个活检样本中的10000个细胞并将其分类。Vence博士将其比喻为筛选各种颜色的乒乓球。

在旁边一间实验室，另一个同事Jorge Blando博士带我观察显微镜，我看到细胞战斗的全景图。玻片上显示着布满肿瘤的骨髓。大的骨髓细胞中分布着一些小的、染成棕色的免疫细胞，这种肿瘤细胞浸润现象表示这些免疫细胞开始攻击肿瘤。其他的免疫细胞还在肿瘤细胞外围。最终有多少免疫细胞进入肿瘤，它们又保持多长时间的战斗力——决定了肿瘤能否被打败。

Vence博士告诉我：“你现在看到的肿瘤是自然选择的结果。化疗可能杀灭了99%的肿瘤，但剩下的1%会对化疗产生抗性。这些余孽会卷土重来，最终致命。”这也解释了为什么那些精准靶向某个癌细胞上特定分子的最新靶向药仅能使患者生命延长数月。

这个平台的点子是Allison博士的妻子Sharma博士想出来的。它能收集用药前后的肿瘤活检样本，进行比对，采用领先的技术追踪免疫反应，检测为什么不是每次都有效。很快，Sharma博士就有了第一个发现。从接受CTLA-4治疗的膀胱癌样本中，“加特林机枪”读到含有ICOS分子的T细胞攻击癌症的效果更好。Sharma博士既兴奋又不解——带有ICOS的T细胞之前只在淋巴结被发现，通常认为是抑制而不是增强免疫反应。Allison博士决定用小鼠做实验。在激活ICOS的小鼠肿瘤中，他发现CTLA-4会比通常效果强4倍。原来，ICOS是增强T细胞攻击肿瘤能力级联反应的一部分。

“我们竟然错过了这一点！”Allison博士兴奋地告诉Sharma博士。在这之前他们已经通过电话一起度过了许多相伴的科研时光。Allison博士接着脱口而出“I Love You！”然后他自然地继续讨论起学术问题，仿佛这三个字没有说出口一样。但是Sharma博士听到了Allison博士的表白。2014年，他们举办了一场小型的婚礼，结为夫妻。

▲James Allison博士和他的妻子及科研伙伴Padmanee Sharma博士（图片来源：MIT Technology Review）

在Third Rock Ventures的资助下，他们创立了一家名为Jounce Therapeutics的公司，开发增强ICOS水平的新药JTX-2011。该抗体药于去年开始人体试验，现已进入2期临床， Jounce也在今年1月份上市，募资1.17亿美元。现在Sharma博士的车牌是“ICOS”，Allison博士的车牌是“CTLA-4”。他们希望这两个分子能为患者带来全新的治疗方案。

新浪潮

目前，免疫疗法还包括抗肿瘤病毒、基因重组T细胞和肿瘤疫苗等。将众多免疫疗法组成最佳组合打法是目前的关键任务。虽然Yervoy不是最常见的处方免疫药物，但是Yervoy的重要性不言而喻。一位分析师曾将Yervoy誉为“免疫治疗领域的iPad”。Mellman博士称：“在我看来，免疫系统攻击肿瘤的想法不是Jim首创的，但免疫治疗领域的发展始于他的研究。”

有一年，Allison博士曾经在美国癌症研究协会（American Society for Cancer Research）的会场上，带着自己的乐队“Checkpoints”向在场的医生和科学家演奏，这些人都是免疫疗法的信徒。Allison博士仍然记得，在场有一位审稿人曾在20多年前拒绝他的那篇突破性进展的论文，原因是“免疫治疗不会凑效”。

▲Checkpoints乐队的演出，James Allison博士在舞台正中演唱（图片来源：uchospitals.edu）

现在，免疫治疗看起来就像医学的未来，它能走多远？在MD安德森癌症中心，Allison博士用手画了一张图，表示晚期癌症患者随时间的生存曲线。多数情况下，这是一条快速下降为零的曲线，免疫治疗使得曲线的陡峭趋势变缓。在黑色素瘤上，越来越多的患者经过免疫治疗后长期生存。Allison称之为“提高了曲线的尾巴”。

“最终的目的是在尽可能多的癌症上提高总体生存率。”Allison博士最终抓住了那只给他带来童年阴影的怪兽。而且，他并不打算放它走。

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注：本文根据MIT Technology Review新闻整理。点击文末“阅读原文”，即可阅读原始英文新闻。

参考资料：

[1] Immunotherapy Pioneer James Allison Has Unfinished Business with Cancer

[2] Jounce Therapeutics Initiates Phase 2 Portion of ICONIC Study of JTX-2011 in Patients with Advanced Solid Tumors