2017最新阿兹海默病研发管线：105种进入临床，70%为改善疗法
▎药明康德/报道
阿兹海默病（AD）是全球影响最广的神经退行性疾病。随着社会老龄化程度的不断加深，阿兹海默病患者数量迅速上升。据估计，目前全球有超过4000万患者，而这一数字到2050年时将可能上升至1亿。由于该病病程很长，很多患者需要接受额外的护理和日常生活的帮助，目前它在全球带来的经济负担估计超过1万亿美元。由于阿兹海默病和年龄密切相关，即使不能治愈该病，将发病时间推迟也能带来很大的收益，有研究指出，如果能推迟发病时间5年，那么全球患者数有望减少50%。
但是，阿兹海默病的发病原因至今尚未明确，也没有有效的可以改变疾病进程的药物。阿兹海默病的药物研发也是整个生物制药领域最具挑战性的课题之一，针对阿兹海默病的药物临床试验失败率超过99%。不过，阿兹海默病带来的巨大的经济社会压力，加上潜在的市场，在政府和科研机构的支持下，制药和生物技术行业对于新药研发的劲头并没有受到任何影响。本文盘点了2017年最新阿兹海默病临床研发管线。
105种新药进入临床，70%旨在改变AD进程
根据一项2017年1月对所有在clinicaltrials.gov注册的临床试验的统计，截止2017年5月1日，共有105种针对阿兹海默病的在研新药处于临床试验阶段，其中处于3期的有28种药物共42项试验，处于2期的有52种药物共68项试验，处于1期的有25种药物共29项试验。
与2016年相比，处于3期临床的药物多了5个，2期多了16个，1期多了8个。由此可见对于阿兹海默病的新药研发正在快速发展中。在2016年的管线中，有6个1期药物，7个2期药物，和1个3期药物没有再次出现，这意味着它们已经遭遇失败。
在这105种药物中，有70%是可以改变疾病进程的药物（disease-modifying therapies，DMTs)，14%是改善症状增强认知功能的药物，13%是用于治疗阿兹海默病引起的精神病症状。这一比例分配与2016年的73%、18%和9%相比没有明显的改变。
所有的AD临床试验对象主要包括3类：临床前AD患者（认知正常，具有AD的生物标志物），先兆性AD（轻度认知症状，具有AD的生物标志物）和AD患者。生物标志物被纳入许多药物开发项目，特别是DMTs的药物开发项目。46个II期DMT试验中的13个以淀粉样蛋白成像作为入组标准，28个3期试验中的10个以淀粉样蛋白成像用于诊断和入组。
▲2017年AD临床试验药物总结，按试验对象类型（形状），按作用机制类型（颜色）（图片来源：参考资料[1])
10项涉及BACE抑制剂
在改变疾病进程的药物中，β淀粉样蛋白裂解酶（BACE）抑制剂是最常见的种类。目前共有10项使用BACE抑制剂的2期或3期临床试验。要找到一个理想的BACE抑制剂并不是一件容易的事情，这个分子需要足够大到能够抑制BACE很大的活性部位，但是又要小到能够顺利通过血脑屏障。最近几年来小分子筛选技术的发展使得进入临床阶段的BACE抑制剂多了起来。从公布的数据来看，BACE抑制剂对于β淀粉样蛋白的产生有很强的抑制作用，不同抑制剂能够减少脑脊液中β淀粉样蛋白的含量45-95%不等。不过，最先进入3期的BACE抑制剂，默沙东（MSD）的verubecestat在去年遭遇了挫折，其第一项3期因为缺乏疗效而提前终止了，它还有第二项3期正在进行中。很快我们就能从更多的BACE抑制剂临床结果中了解更多这类药物降低β淀粉样蛋白后能否有效阻止疾病发展。
▲目前处于2期或3期临床的BACE抑制剂（图片来源：参考资料[1])
16种免疫疗法
免疫疗法也是阿兹海默病新药研发中的热点，目前共有16种不同的免疫疗法在31项临床试验中。这其中大部分是单抗药物，包括aducanumab，solanezumab，crenezumab，gantenerumab，BAN2401等。去年礼来（Eli Lilly）公司的solanezumab在3期临床试验中遭遇了失败，但是该药仍有一项预防试验正在进行中。百健公司的aducanumab在去年公布了令人鼓舞的1b期临床数据并直接进入了3期临床试验。
▲目前处于临床阶段的AD免疫疗法（图片来源：参考资料[1])
42项3期，大多针对早中期AD患者
目前处于3期的有28种药物，共42项试验。28种药物中有18种改变疾病进程的药物，3种增强认知功能的药物和7种针对阿兹海默病相关的精神或行为异常症状。18种改变疾病进程的药物中，有15种针对的是β淀粉样蛋白，包括6种免疫疗法药物，5种BACE抑制剂，和4种抑制蛋白聚集的药物。
对于改变疾病进程的药物来说，越早开展治疗就可能取得越好的效果。目前进行的42项3期临床试验中，有5项是在认知功能完全正常但是有高风险的人群中的，14项在先兆期阿兹海默病患者中（这些患者大脑中存在阿兹海默病相关的生物标记物但是认知功能基本正常或略有降低），以及9项在早中期患者中进行。
下面几种是在临床试验后期、具有不同的机制但都颇具潜力的AD新药。
新药名称：Aducanumab
新药类型：β淀粉样蛋白单抗药物
公司名称：百健（Biogen）
临床阶段：3期
Aducanumab是一个针对聚积的β淀粉样蛋白，而不是针对单体的高亲和度单抗药物。2015年3月，Biogen公布了这款新药的1b期临床试验结果。患者经过1年的治疗后，高剂量组的患者脑部的β淀粉样蛋白水平几乎降低到了正常值。相对于安慰剂组，所有剂量组中的患者的认知能力下降速度都得到了减缓。2015年8月，Biogen展开了两项大规模3期临床试验，预计将在2022年完成。
新药名称：Verubecestat
新药类型：BACE抑制剂
公司名称：默沙东
临床阶段：3期
Verubecestat是针对β淀粉样蛋白裂解酶（BACE）1和2的小分子抑制剂，它是最早进入临床试验的BACE抑制剂之一。在1/2期临床试验中，它可以减少参与试验的健康志愿者脑脊液中β淀粉样蛋白水平高达90%。2012年默沙东率先展开了一项在轻度至中度阿兹海默病患者中的临床试验，可惜的是，这项试验由于缺乏疗效而在2017年初宣布提前终止。不过这并不意味着这个药物将推出舞台，随着整个行业对更早阶段患者开始治疗的趋势，默沙东在2013年展开了另一项在先兆性患者中的3期临床试验，这项试验预计将在2019年完成。
新药名称：AADvac1
新药类型：针对Tau蛋白的疫苗
公司名称：Axon Neuroscience
临床阶段：2期
AADvac1是由斯洛伐克生物技术公司Axon Neuroscience开发的一个专门针对Tau蛋白的疫苗，它也是一种免疫疗法，旨在利用机体的免疫系统攻击并清理非正常聚积的Tau蛋白。Tau是阿兹海默病中除β淀粉样蛋白外另一种常见的有毒蛋白沉积中的主要组成部分。AADvac1针对的是Tau蛋白中与非正常聚积密切相关的一段多肽。在2015年公布的1期临床数据中，这个疫苗展示了良好的安全性，并在大部分患者中引起了强大的免疫反应。在6个月的治疗阶段，患者的认知功能保持稳定。Axon Neuroscience在2016年2月开始了一项2期临床试验，预计将在2019年完成。
新药名称：Azeliragon
新药类型：RAGE抑制剂
公司名称：vTv Therapeutics
临床阶段：3期
Azeliragon是一个选择性的RAGE受体小分子抑制剂。RAGE受体表达在神经系统内的多种细胞上，包括胶质细胞，它被认为与阿兹海默病患者脑内的炎症反应和氧化压力有关。此外，RAGE还能与β淀粉样蛋白的寡聚物结合后引起对神经细胞的毒性。因此，RAGE小分子抑制剂通过降低脑内炎症反应和减少β淀粉样蛋白的毒性的双重机制发挥作用。在2011年完成的2期临床试验中，尽管没有达到主要终点，但试验后的追踪分析发现服用该药超过18个月以后给患者的认知功能带来了帮助。2015年，vTV Therapeutics开始了3期临床试验，预计在2018年完成。
新药名称：Intepirdine
新药类型：5-羟色胺受体-6（5-HT6）拮抗剂
公司名称：Axovant Sciences
临床阶段：3期
Intepirdine是一个选择性的5-HT6受体小分子拮抗剂，它可以抑制5-HT6移除乙酰胆碱的能力，从而增加神经细胞间的信号传导，从而提升患者的认知功能。该药最早由葛兰素史克（GSK）开发，后授权给Axovant Sciences。2008年完成的2期临床数据显示该药在轻度至中度阿兹海默病患者中有一定程度的且剂量依赖的疗效。2015年，Axovant开始了该药的3期临床试验，预计将在2017年下半年公布初步结果。
阿兹海默病药物开发过程消耗的时间非常漫长是这一领域面临的主要困难之一。统计显示一个药物从实验室到向FDA递交新药申请平均需要13年时间，其中10年花在了从1期到3期的临床试验过程中。阿兹海默病的3期临床试验需要大量的患者，并且对于早期患者的治疗需要更长的时间才能看到疗效，因此从第一名患者进入试验到完成全部3期往往都要花上5年时间。2017年在列的所有临床试验总共需要54073名受试者参与，这对于病人招募工作来说也是一个不小的挑战。
奥巴马前总统在离任前提出了一个目标，要在2025年要找到能够治愈或者显著改变阿兹海默病的药物。根据临床试验的时间需要，这意味着一个AD药物在今年至少要在2期临床才有望达到2025年获批的目的。目前有一些在临床试验中的药物具有相当的潜力，但是如果考虑到以往的高失败率，要达到2025年的目标还有不小的难度。我们拭目以待，希望能在不久的将来彻底解决阿兹海默病的挑战。
参考资料：
[1] Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2017
[2] www.clinicaltrials.gov
[3] www.alzforum.org