与德国默克合作和收购TESARO后，GSK的抗癌药物研发策略

▎药明康德/报道

去年12月，葛兰素史克（GSK）公司与TESARO达成协议，以51亿美元的金额收购TESARO，包括TESARO的PARP抑制剂Zejula（niraparib）。日前，GSK又与德国默克（Merck KGaA）达成合作协议，共同开发德国默克的双功能免疫疗法M7824。这两项举措显示出GSK公司对肿瘤学领域药物研发的重视。在日前进行的2018年财报电话会议上，GSK首席科学官Hal Barron博士着重介绍了这两项合作和GSK在肿瘤学领域的研发布局。

在GSK的临床期药物研发管线中有16款属于肿瘤学领域的在研疗法。抗癌药物的研发正在成为GSK公司的重点扩展方向，预计可能在2020年有3款产品上市。

▲GSK公司临床期肿瘤学在研疗法一览（图片来源：参考资料[3])

与德国默克的合作——M7824

通过与德国默克达成合作收获的M7824是一款“first-in-class”TGF-β/抗PD-L1疗法。这款疗法靶向的信号通路分别是PD-L1和TGF-β信号通路。PD-L1是众多免疫检查点抑制剂的靶标之一，它通过与T淋巴细胞和天然杀伤细胞（NK）表面的PD-1受体结合，抑制这些细胞的激活。针对PD-L1和PD-1的免疫检查点抑制剂带来了癌症治疗领域的一场革命，但是仍然有很多癌症患者对免疫检查点抑制剂反应不良，一部分原因是肿瘤可以使用多种渠道来逃避机体的免疫反应，肿瘤周围的免疫抑制性肿瘤微环境是免疫检查点抑制剂疗效不佳的重要原因之一。

在晚期肿瘤的肿瘤微环境中TGF-β水平通常较高，它能够抑制T细胞的炎症性和细胞毒性分化，从而降低T细胞的效应功能。而且，TGF-β是诱导CD4+调节性T细胞（Treg）的重要因子。Treg能够抑制效应T细胞的免疫反应，在很多肿瘤类型中是不良预后的标志物之一。因此，TGF-β信号通路成为抗癌疗法的重要靶标。然而，靶向TGF-β的疗法目前获得的疗效有限，而且由于TGF-β在很多正常生理功能中起到重要作用，使用小分子抑制剂靶向TGF-β信号通路往往会产生较强的毒副作用。

▲M7824 简介（图片来源：参考资料[3]）

M7824是一种双功能融合蛋白，它将完全人源化的抗PD-L1受体与人类TGF-β受体II的细胞外蛋白域融合在一起。从而在阻断PD-L1信号通路的同时，起到在同一位置捕捉TGF-β的作用。因此，它可能通过降低肿瘤微环境的免疫抑制能力，让肿瘤对PD-L1抑制剂的敏感性增加。这款双功能融合蛋白的另一个优势在于，抗PD-L1抗体可以起到靶向递送的作用，让M7824主要在肿瘤微环境中捕捉TGF-β，从而降低了阻断TGF-β信号通路可能带来的毒副作用。

在作为2线疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究中，M7824在表达高水平PD-L1的NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）达到86%。这一表现优于抗PD-1抗体在同类患者中的表现。

▲M7824作为2线疗法治疗NSCLC患者时疗效显著（图片来源：参考资料[3]）

目前，M7824在2期临床试验中作为一线疗法治疗表达PD-L1的晚期NSCLC患者，其疗效将与抗PD-1抗体pembrolizumab进行比较。在2019年，将有8项与M7824相关的临床研究启动或正在进行中。而且，这款疗法可能与GSK原有研发管线中的在研药物和收购TESARO获得的在研药物构成创新疗法组合，进一步扩展抗癌疗法的开发。

▲与德国默克合作带来的药物研发机会（图片来源：参考资料[3]）

PARP抑制剂和niraparib

利用“合成致死”原理开发的PARP抑制剂改变了卵巢癌的治疗方式。PARP抑制剂通过抑制PARP媒介的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。最初，PARP抑制剂被认为只在携带BRCA基因突变的患者中起作用。然而近期研究表明，PARP抑制剂对具有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤也可以产生疗效。GSK在功能基因组学方面的研究可能帮助找出具有HRD的卵巢癌患者，从而扩展PARP抑制剂适用的患者群。

▲PARP抑制剂可能为更多卵巢癌患者提供益处（图片来源：参考资料[3]）

在TESARO进行的NOVA临床试验中，该公司开发的niraparib作为维持疗法，在治疗对铂基疗法产生反应的复发性卵巢癌患者中，不但改善了携带生殖系BRCA（gBRCA）基因突变患者的无进展生存期（PFS），而且对不携带gBRCA基因突变，但是具有HRD的患者也产生了显著疗效。这一结果意味着niraparib可能在更广泛的卵巢癌患者群中起作用。GSK将继续进行不同临床试验，力图扩展niraparib的适用患者群，其中名为PRIMA的3期临床试验的顶线结果预计在2019年下半年公布。

▲Niraparib在不携带gBCRA突变的卵巢癌患者中也能改善PFS（图片来源：参考资料[3]）

靶向BCMA的抗体药物复合体——GSK2857916

GSK公司开发的GSK2857916是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物复合体（ADC）。BCMA是肿瘤坏死因子超家族的受体之一，它在多发性骨髓瘤（MM）患者的骨髓瘤细胞表面表达，是MM疗法开发方面的创新特异性靶标。GSK2857916将抗BCMA抗体与扰乱微管的药物单甲基澳瑞他汀F（monometyl auristatin F）偶联在一起。在已经完成的1期临床试验中，GSK2857916在治疗复发/难治性MM患者时达到了60%的总缓解率。这款在研疗法已经获得FDA授予的突破性疗法认定和欧盟EMA授予的PRIME药物资格。

▲GSK公司推动GSK2857916开发的计划（图片来源：参考资料[3]）

GSK在2019年将迅速推动GSK2857916的开发过程，预计将开展4项关键性临床研究，在3/4线、2线和1线情况下治疗不同类型的MM患者群。基于该疗法在名为DREAM-2的2期临床试验中的结果，GSK计划在2019年递交新药申请，用于治疗至少接受过3次前期疗法，对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体产生抗性的MM患者。

我们预祝GSK的创新在研疗法早日获得积极临床试验结果，为更多癌症患者造福。

参考资料：

[1]. As Advair generic hits, GSK looks to oncology to spur growth alongside Shingrix, HIV. Retrieved February 6, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/as-advair-generic-hits-gsk-looks-to-oncology-as-new-growth-point-alongside-shingrix-and-hiv

[2] Hal Barron’s GSK team continues to cull respiratory drugs in big shift to oncology R&D. https://endpts.com/hal-barrons-gsk-team-continues-to-cull-respiratory-drugs-in-big-shift-to-oncology-rd/

[3] GSK 2018 Full Year Results. Retrieved February 6, 2019, from https://www.gsk.com/media/5293/fy-2018-results-slides.pdf

[4] Trudel et al., (2019). Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody-drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. The Lancet Oncology, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30576-X.

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