两名大学生在宿舍里的思考，如何为这些绝症患者带来一线曙光？

▎药明康德内容团队编辑

“神经细胞为什么会死呢？”7年前，这是约书亚·科恩（Joshua Cohen）先生在宿舍里思考的问题，那时他还是在布朗大学（Brown University）就读生物工程学位的大三本科生。然而上周，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了一项名为CENTAUR的2期临床试验结果。这项结果表明，一款名为AMX0035的创新组合疗法能够显著延缓肌萎缩侧索硬化（ALS，又名“渐冻人”症）患者的疾病进展。而这款创新疗法的源头，就是约书亚在宿舍中思考的这个问题。

▲约书亚·科恩先生（图片来源：Amylyx官网）

一名20出头的大学本科生的想法如何成为一款有望为ALS患者带来希望的创新疗法呢？今天我们来回顾一下AMX0035不寻常的开发路程。

“神经细胞为什么会死？”

对于开发神经退行性疾病疗法的研发人员来说，神经细胞为什么会死可以说是他们需要解决的终极挑战。因为，几乎所有的神经退行性疾病的特征之一都是神经细胞的死亡。无论是阿尔茨海默病，帕金森病，还是肌萎缩侧索硬化，患者都会出现大脑或脊髓中神经细胞死亡。而死去的神经细胞功能无法再生，是患者认知以及运动功能下降的重要原因。

然而，由于神经系统的复杂性，科研人员仍然无法确认导致神经细胞死亡的“罪魁祸首”。这也是多种神经退行性疾病的研发停滞不前的原因之一。

7年前，当约书亚思考这个问题时，他的想法是，虽然我们尚且无法找到导致神经细胞死亡的根本原因，但是既然神经细胞的死亡与疾病的临床进展相关，我们能不能找出一种方法延缓神经细胞的死亡过程？

▲贾斯汀·克莱先生（图片来源：Amylyx官网）

与他的大学同学，攻读神经科学学位的大四学生贾斯汀·克莱（Justin Klee）先生一起，约书亚找出两种药物，它们是苯丁酸钠（sodium phenylbutrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）。在神经退行性疾病中，神经细胞中线粒体和内质网经常会出现异常。线粒体是细胞的“能量中心“，而内质网则是生产多种蛋白的“厂房”，这两类细胞器的失常会导致蛋白折叠错误，能量代谢异常等问题，导致神经细胞的死亡。约书亚和贾斯汀的设想是，通过这两种药物改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。它们的优点是已经获得FDA的批准治疗其它疾病，因此拥有经过确认的安全性。

在2013年，约书亚和贾斯汀决定创建Amylyx公司，推动这一在大学宿舍中成型的科研项目进入临床开发阶段。那时，他们只有21和22岁，包括两位联合创始人在内，这家初创公司也只有3名全职员工。

生物科技先驱和“冰桶挑战“的馈赠

当约书亚和贾斯汀最初找到麻省总医院（Mass General Hospital）的阿尔茨海默病专家Rudy Tanzi教授时，Tanzi教授很喜欢这两个有冲劲的年轻人，但是对他们提出的假说并没有很在意。

“那时候他们还只是小孩子，“Tanzi教授回顾道：“实话说，我觉得他们的假说有些天真，不过我觉得可以跟他们一起做个实验，让他们也认识到科学的不容易。” Tanzi教授帮助约书亚和贾斯汀设计了一项实验，检验这两款药物防止神经细胞因为氧化应激而死亡的能力。“我心里觉得这个实验肯定没戏。”Tanzi教授说。

▲Rudy Tanzi教授（图片来源：Neurogenie / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)

然而，几个月后，约书亚和贾斯汀汇报了实验结果，苯丁酸钠和牛磺酸二醇联用，能够将神经细胞因为氧化应激而产生的死亡减少90%！而且临床前实验的结果不断得到重复，Tanzi教授决定帮助约书亚和贾斯汀联系他在麻省总医院的同事，筹划开展临床试验。而在寻求支持临床试验的资金方面，约书亚和贾斯汀也幸运地遇到了一位生物技术领域的先驱，他就是前健赞（Genzyme）公司首席执行官Henri Temeer先生。

Henri Temeer先生被业界广泛认为是创建罕见病药物开发商业模式的先驱，他在健赞任职期间，将健赞公司打造成为行业领先的罕见病药物开发公司。在2016年，他与Morningside Ventures和ALS Investment Venture一起对Amylyx公司投资500万美元，支持它的临床开发计划。

AMX0035临床开发的另一部分启动资金来自曾经风靡全球的“冰桶挑战“，这一让很多人了解到ALS的活动，为支持ALS的研究募集了超过2亿美元的资金。而AMX0035的2期临床试验是冰桶挑战筹集的资金资助的首批临床试验之一。

令人惋惜的是，Temeer先生和冰桶挑战的联合创始人都在近几年相继离世，然而他们的馈赠仍然在继续支持AMX0035的临床开发。

为ALS患者带来一线曙光

提到ALS，人们可能会想到著名的物理学家霍金先生。然而，霍金先生患上的ALS是一种进展非常缓慢的疾病亚型。对于大多数ALS患者来说，从疾病症状出现，到致残、瘫痪、以至死亡，也不过三、五年时间。而且目前没有治愈疗法，只有两款FDA获批的疗法可以暂时缓解疾病无情的前进步伐。

在《新英格兰医学杂志》上发表的这项2期临床试验中，137名ALS患者接受了AMX0035组合疗法或者安慰剂的治疗。在接受治疗24周之后，使用综合衡量ALS患者日常功能的ALSFRS-R评分，AMX0035组患者的评分每月下降1.24点，而安慰剂组的下降幅度为每月1.66点（p=0.03），在6个月结束时，两组患者的平均评分差距为2.9点。

“即使是两个点的评分变化，对患者的日常生活来说也是重大的改变，”这项临床研究的负责人，麻省总医院的Sabrina Paganoni博士说：“两个点的差别意味着可以成功进食跟需要使用喂食管之间的区别，或者能够走路和需要使用轮椅之间的区别。” 

Tanzi教授回忆起当CENTAUR临床试验结果刚出来时的情景，约书亚和贾斯汀在凌晨打电话叫醒他，叫他备上好酒，有好消息了。

“他们没有说任何跟钱有关的事，也没有说任何跟他们的生物技术公司成功相关的话题，“Tanzi教授说：”他们告诉我，‘我们将能够帮助ALS患者!’”

参考资料：
[1] Amylyx. Retrieved https://www.amylyx.com/.
[2] AMYLYX PHARMACEUTICALS ANNOUNCES NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE PUBLICATION OF PIVOTAL AMX0035 DATA DEMONSTRATING STATISTICALLY SIGNIFICANT BENEFIT IN PEOPLE WITH ALS. Retrieved September 4, 2020, from https://www.amylyx.com/2020/09/02/amylyx-pharmaceuticals-announces-new-england-journal-of-medicine-publication-of-pivotal-amx0035-data-demonstrating-statistically-significant-benefit-in-people-with-als/
[3] Paganoni et al., (2020). Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1916945.
[4] Backed by a biotech legend, two young entrepreneurs tackle one of the Holy Grails of R&D. Retrieved September 4, 2020, from https://endpts.com/backed-by-a-biotech-legend-two-young-entrepreneurs-tackle-one-of-the-holy-grails-of-rd/
[5] 2 College Students Dreamed Up an A.L.S. Treatment. The Results Are In. Retrieved September 4, 2020, from https://www.nytimes.com/2020/09/02/health/als-icebucket-treatment.html
[6] Experimental drug for ALS, dreamed up in a dorm room, offers patients glimmer of hope. Retrieved September 4, 2020, from https://www.statnews.com/2020/09/02/experimental-drug-for-als-dreamed-up-in-a-dorm-room-offers-patients-glimmer-of-hope/

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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