2020 ASH | 百济神州、和黄医药、亚盛医药、诺诚健华等创新产品即将亮相

▎药明康德内容团队报道

第62届美国血液学会（ASH）年会将于2020年12月5至8日举行。根据ASH年会摘要及公开资料，来自百济神州、和黄医药、亚盛医药、诺诚健华、亘喜生物、传奇生物等中国公司的众多创新疗法也即将在本次大会上亮相。这些产品包括BTK抑制剂、PD-1单抗、PI3Kδ抑制剂、BCR-ABL抑制剂、双靶向CAR-T疗法等等。今日，我们将节选部分即将亮相2020年ASH年会的产品，看看它们都取得了哪些新进展。

1、百济神州：泽布替尼、替雷利珠单抗

作用机制/靶点：BTK抑制剂、PD-1单抗
适应症：边缘区淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤等

百济神州将公布五项关于泽布替尼和替雷利珠单抗的相关研究数据。泽布替尼是一款BTK抑制剂，已在美国获批治疗成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者，在中国获批治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）以及MCL患者。替雷利珠单抗是一款PD-1单抗，已在中国获批用于霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。

一项关于泽布替尼的2期、多中心、单臂研究MAGNOLIA的结果将以口头报告的形式在本次会议上公布。MAGNOLIA研究旨在需要全身性治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤成年患者中评估泽布替尼的疗效。初步结果表明：泽布替尼在这类患者中具有良好的疗效和安全性，研究者评估的客观缓解率（ORR）为60％。中位反应时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）尚未达到。

值得一提的是，百济神州还将展示关于PD-1单抗替雷利珠单抗作用机制的一项研究结果。在一项中国复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的2期研究中，替雷利珠单抗的总有效率为87.1%，其中完全缓解（CR）高达62.9%，且耐受性普遍良好。即将在ASH上公布的研究探索了替雷利珠单抗的作用机制及其对复发/难治性cHL患者高CR的可能原因。

探索研究结果显示：无论在cHL肿瘤微环境中表达FcγR1的巨噬细胞表达量如何，替雷利珠单抗均显示出较高的CR，这可能是其工程改造的Fc区的功能性结果，并且可能使其作用机制与其他抗PD-1药物区别开来；微环境中CD8 + T细胞表达量和肿瘤炎症基因标记可能与替雷利珠单抗治疗cHL患者的CR率较高有关。 

2、和黄医药：HMPL-689

药物作用机制/靶点：选择性口服磷脂酰肌醇3-激酶亚型δ抑制剂（PI3Kδ）

适应症：复发/难治性淋巴瘤

HMPL-689是一种新型、选择性的口服PI3Kδ异构体抑制剂。PI3Kδ是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键组成部分。在临床前药代动力学研究中，已证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率。

在此次ASH大会上，和黄医药将报道HMPL-689首个1期剂量递增临床试验的初步分析结果。该产品在疗效可评估的51例复发/难治性淋巴瘤患者中ORR达到52.9％（27/51），其中包括6例CR，21例部分缓解（PR）。中位反应时间（TTR）和DoR分别为3.5个月和6.4个月。

注：CLL/SLL为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，MZL为边缘区淋巴瘤，FL为滤泡性淋巴瘤，MCL为套细胞淋巴瘤，DLBCL为弥漫性大B细胞淋巴瘤，HL为霍奇金淋巴瘤

▲HMPL-689用于不同复发/难治性淋巴瘤患者的主要疗效（数据截止至2020年6月30日）

研究结论显示，HMPL-689具有良好的耐受性，已选择30mg每日一次的HMPL-689推荐作为2期推荐剂量（RP2D）。同时，HMPL-689在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中表现出与剂量成比例的药代动力学特征，可控制的毒性分布以及有希望的单药临床活性。目前，HMPL-689在中国开展的1/1b期临床试验已扩展至惰性非霍奇金淋巴瘤的多个亚型。与此同时，和黄医药已在美国和欧洲启动了1/1b期临床试验，并正在招募患者。

3、亚盛医药：HQP1351

药物作用机制/靶点：第三代BCR-ABL抑制剂

适应症：伴有T315I突变的TKI耐药的慢性髓性白血病（CML）

HQP1351是亚盛医药在研原创1类新药，为口服第三代BCR-ABL抑制剂，靶向包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体，用于治疗耐药性CML患者。根据亚盛医药新闻稿，HQP1351是中国首个三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物。本次入选ASH口头报告的是HQP1351两项关键性注册2期临床研究结果，均为针对伴有T315I突变的TKI耐药CML患者。

其中，CC201研究共纳入41例慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者，在7.9个月的中位随访期内，3个月和6个月的平均PFS分别为100％和96.7％。在基线时没有完全血液学反应（CHR）的31位可评估患者中，96.8％达到了CHR。在基线时没有完全细胞遗传学缓解（CCyR）的41位可评估患者中，75.6％实现了细胞遗传学缓解（MCyR），48.8％达到了主要分子反应（MMR）。

注：CHR为完全血液学反应，MCyR为细胞遗传学缓解，CCyR为完全细胞遗传学缓解，MMR为主要分子反应

▲CC201和CC202两项研究的主要疗效结果

CC202研究共纳入23例慢性髓性白血病加速期（CML-AP）患者，在8.2个月的中位随访期中，3个月和6个月的平均PFS分别为100％和95.5％。在23位疗效可评估的患者中，78.3％患者达到了主要血液学反应（MaHR），52.2％患者达到了MCyR，26.1％达到了MMR。

这两项研究数据显示，HQP1351在伴有T315I突变的TKI耐药的CML-CP及CML-AP患者中均具有良好的疗效及耐受性。目前，该产品已在中国提交新药上市申请，且已被纳入优先审评。在美国，HQP1351于今年5月接连获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格。此外，该产品已在中国启动针对胃肠道间质瘤（GIST）患者的1b期临床试验。

4、诺诚健华：奥布替尼

作用机制/靶点：BTK抑制剂

适应症：慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等

奥布替尼是诺诚健华开发的一款具高度靶标选择性的新型BTK抑制剂，拟用于治疗B细胞淋巴瘤及自身免疫性疾病。目前，奥布替尼正在中国及美国进行多中心、多适应症的临床试验，研究其作为单药及联合用药的疗效和安全性。在中国，奥布替尼已分别提交治疗复发/难治慢性CLL/SLL、复发/难治性套细胞淋巴瘤两个适应症的上市申请，并被纳入优先审评。本届会议上，诺诚健华将以海报的形式展示奥布替尼的多项研究数据。

在一项开放性、多中心的2期研究中，研究人员评估了奥布替尼在中国复发/难治MCL患者中的持续疗效和长期安全性。结果显示：87例(87.9%)患者实现ORR，93.9%患者实现疾病控制；DoR未达到，12个月的DoR率为73.7%，12个月的PFS和OS率分别为70.8%和88.7%。研究认为：奥布替尼治疗复发/难治MCL患者显示出持续的疗效，且表现出良好的耐受性和安全性。奥布替尼单药治疗复发/难治CLL/SLL中国患者的2期研究更新数据也显示：奥布替尼具有较高的CR率、持久的反应和改善的安全性。

此外，研究人员还根据5项正在B细胞恶性肿瘤中进行的临床研究数据，分析了奥布替尼安全性。研究认为：奥布替尼在长期治疗中显示出优异的安全性和对各种B细胞恶性肿瘤的耐受性。

5、亘喜生物：GC022F、GC012F

药物作用机制/靶点：抗CD19/CD22双靶向CAR-T，抗BCMA/CD19双靶向CAR-T

适应症：B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）

根据亘喜生物早前发布的新闻稿，单一抗原CAR-T细胞已显示出显著的疗效。然而，临床试验中观察到大量患者仍存在抗原逃逸和复发率高等问题。为此，亘喜生物基于其FasTCAR平台，设计了两种不同的CAR结构，分别是靶向CD19和CD22的GC022，以及靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD19的GC012，它们单次可进行双重转导。

本次ASH大会上，亘喜生物将发表两份口头报告。新闻稿显示，两个项目的临床进展体现了FasTCAR平台技术能够赋予CAR-T细胞更好的扩增效力，提高杀伤效应，并且能够大幅节省生产时间（CAR-T细胞能在次日收获）和生产成本，未来将有望服务于更广大的患者人群。

其中，一项是GC022F治疗B-ALL的1期临床研究。结果表明，与传统的双重CAR-T细胞相比，通过FasTCAR™技术可以在24小时内成功生产抗CD19/CD22双靶向CAR-T细胞，且表型更加年轻和更少T细胞衰竭，在异种移植小鼠模型中也显示出更好的功效。临床数据表明，GC022F在治疗CD19 + CD22 + B-ALL患者方面是安全有效的。

注：GC022F为使用新型FasTCAR™平台生产的CAR-T细胞，GC022C为通过常规过程生产的CD19/CD22双靶向CAR-T细胞

▲GC022F注射后不同时期（天）患者存活率

另一项是GC012F用于R/R MM患者的首次人体试验（FIH）多中心临床研究。早期结果显示，截至2020年7月17日，在所有剂量水平下16例患者中有15例对治疗有反应，ORR达到93.8％，最早的反应在第28天观察到。同时，数据显示候选药活性非常有前景，在R/R MM患者中具有良好的安全性。

6、传奇生物/杨森（Janssen）公司

作用机制/靶点：CAR-T疗法

适应症：多发性骨髓瘤（MM）

传奇生物和杨森公司合作开发的LCAR-B38M（JNJ-68284528）是一款靶向BCMA的CAR-T疗法。该产品已被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗经治多发性骨髓瘤患者。在中国，LCAR-B38M也已被纳入突破性治疗品种，单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。本届年会上，研究人员公布了多项该在研疗法的最新数据。

细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T治疗的主要副作用，需要仔细监测和管理。在一项名为CARTITUDE-1的1b/2期试验中，研究人员评估了LCAR-B38M治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的效果。研究显示：在大多数患者中，接受LCAR-B38M治疗后的CRS评分较低且可以控制。

此外，来自CARTITUDE-1的1b/2期初步数据表明，在经过大量预处理的多发性骨髓瘤患者中，一次低剂量的LCAR-B38M输注可导致早期、深度和持久反应，其安全性与在中国患者中开展的LEGEND-2研究一致。LCAR-B38M在其他多发性骨髓瘤人群中的进一步研究正在进行中。

可以看到，越来越多的中国本土企业研发的产品进入ASH这一国际盛会。我们也期待在大会上看到更多的重磅研究和积极结果，希望研发人员的辛勤努力，可以为遭受疾病折磨的患者带来更多治疗方案。

拓展阅读：

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注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料：

[1]第62届美国血液学会（ASH）年会摘要. Retrieved Nov 09，2020, From https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/start.html

[2]百济神州将在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布百悦泽®（泽布替尼）及百泽安®（替雷利珠单抗）相关数据. Retrieved Nov 05，2020, From https://www.prnasia.com/story/297499-1.shtml

[3]诺诚健华将在第62届美国血液学协会（ASH）年会上公布奥布替尼最新临床数据. Retrieved Nov 05，2020, From https://cn.innocarepharma.com/cn/media/press-release/20201106/ 

[4]和黄医药于第62届美国血液学会（ASH）年会公布HMPL-689临床数据. Retrieved Nov 05，2020, from https://www.chi-med.com/sc/chi-med-highlights-hmpl-689-clinical-data-to-be-presented-at-the-62nd-ash-annual-meeting/

[5]【2020 ASH】亚盛医药抗耐药白血病新药HQP1351（奥瑞巴替尼）临床进展第三次入选美国血液学会（ASH）年会口头报告. Retrieved Nov 09，2020, from https://www.prnasia.com/story/297792-1.shtml

[6]亘喜生物宣布将在2020年美国血液病学会 (ASH) 年会暨展览会上发表两份口头报告. Retrieved Nov 06，2020, from https://www.prnasia.com/story/297541-1.shtml