▎药明康德内容团队编辑
今日，礼来公司（Eli Lilly）在投资者活动会议上发布了其研发布局和重点研发项目的最新进展。礼来公司预计将在明后两年推出5款创新疗法。该公司同时认为，治疗肥胖症、预防年龄相关神经退行性病变，以及由核酸构成的创新疗法将是生物医药创新的三个新兴方向。礼来将着重布局这三个领域。今天，药明康德内容团队将介绍礼来投资者会议上的精彩内容。
我们都知道，肥胖症会增加糖尿病和多种代谢疾病的风险。礼来的研发策略是通过治疗肥胖症，降低代谢疾病及相关并发症发生的机会，从而改善人们的健康。
该公司的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide已经在治疗2型糖尿病患者的多项3期临床试验中显著降低患者的体重。礼来公司计划展开多项临床前和临床期研究，进一步探索tirzepatide的作用机制。该公司指出，tirzepatide可能通过多种机制达到降低肥胖症患者体重的效果，包括降低食欲、提高能量消耗，以及改善分泌胰岛素的beta细胞功能等等。
▲Tirzepatide的潜在作用机制（图片来源：礼来官网）
该公司的研究显示，tirzepatide在改善beta细胞功能和胰岛素敏感性方面，优于单一GLP-1受体激动剂。
礼来公司已经在肥胖症患者中开展4项3期临床试验，检验tirzepatide的效果，首批数据有望在2022年获得。Tirzepatide之外，该公司的GIP，GLP-1和胰高血糖素受体三重激动剂已经在治疗2型糖尿病患者的临床研究中获得概念验证。在用药12周后将患者体重降低9公斤，tirzepatide在类似研究中只将患者体重降低约5.5公斤。目前，礼来已经在肥胖症和2型糖尿病患者中进行2期临床试验，进一步检验它的功效。
▲GIP，GLP-1和胰高血糖素受体三重激动剂获得概念验证（图片来源：礼来官网）
该公司开发的oxyntomodulin是一款GLP-1受体和胰高血糖素受体双重激动剂。它在治疗2型糖尿病患者的临床试验中能够在16周时将患者体重降低11公斤。
▲GLP-1，胰高血糖素受体双重激动剂1期临床结果（图片来源：礼来官网）
礼来还在开发一款靶向GLP-1受体的口服小分子激动剂，它在治疗2型糖尿病患者的1期临床试验中表现出与高剂量皮下注射GLP-1受体激动剂相似的活性。
▲GLP-1受体小分子激动剂的概念验证临床试验结果（图片来源：礼来官网）
整体来说，礼来公司将探索具有多种作用机制的药物，以tirzepatide为起点，进一步提高肥胖症患者体重减轻的幅度，为他们带来相关新陈代谢方面的益处。
在治疗2型糖尿病方面，礼来通过收购Protomer公司，获得了感知葡萄糖的技术平台。该公司的目标是开发一款能够感知葡萄糖水平的胰岛素，在血糖水平升高时发挥更大的活性。这种胰岛素的使用更为安全，有望变革糖尿病患者对血糖的管理方式。
▲感知血糖的胰岛素（图片来源：礼来官网）
在神经科学领域，礼来认识到阿尔茨海默病和其它痴呆症是影响人类健康的紧急问题。该公司将致力于开发创新检测和治疗手段，尽早治疗这些神经退行性疾病患者，从而延缓疾病进展。该公司开发的靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体donanemab已经在2期临床试验中达到主要终点，将早期阿尔茨海默病患者的临床进展速度延缓32%。礼来今日宣布，已经启动donanemab的滚动申请，寻求美国FDA的加速批准，用于治疗阿尔茨海默病。
▲Donanemab简介（图片来源：礼来官网）
Donanemab是一款特异性清除患者大脑中淀粉样蛋白沉积的单克隆抗体，虽然它在清除淀粉样蛋白沉积方面表现出良好的效果，但是清除淀粉样蛋白沉积能否转化为患者认知衰退的改善，仍然是需要确认的问题。在投资者会议上，礼来公布了donanemab临床试验的更多生物标志物研究。研究结果显示，donanemab不但导致淀粉样蛋白沉积的快速清除，而且显著降低患者血浆中P-tau217的水平。这是礼来开发的一个在研血液生物标志物，与淀粉样蛋白和tau蛋白病理，以及AD的诊断相关。即使在停止donanemab用药一年后，P-tau217水平仍然显著降低。这一结果显示，淀粉样蛋白相关的tau蛋白病理能够被donanemab清除淀粉样蛋白沉积所改变。
▲Donanemab停药一年后淀粉样蛋白沉积和P-tau217水平的降低仍然得到维持（图片来源：礼来官网）
公布的最新生物标志物研究显示，donanemab还能够降低与大脑星形胶质细胞增生相关的炎症生物标志物GFAP的水平。这提供了进一步证据，表明这一治疗手段降低与阿尔茨海默病相关的多种病理过程。
▲Donanemab显著降低GFAP水平（图片来源：礼来官网）
该公司将进行多项3期临床试验，进一步确认donanemab在治疗早期阿尔茨海默病患者，以及预防阿尔茨海默病发病方面的效果。礼来开发的基于血浆P-tau217水平的检测手段已经在学术研究中以高准确率预测与阿尔茨海默病相关的病理特征，并且能够将阿尔茨海默病与其它神经退行性疾病区分开来。该公司表示这一血检可能变革阿尔茨海默病的诊断。该公司的新一代抗淀粉样蛋白抗体已经在1b期临床试验中表现出良好的活性，这款抗体疗法可以皮下注射，给患者提供用药方面的更多灵活性。礼来预计在2022年启动关键性临床试验。
▲新一代抗淀粉样蛋白抗体（图片来源：礼来官网）
在靶向淀粉样蛋白之外，该公司靶向tau蛋白病理过程的小分子抑制剂预计在2022年将启动2期临床试验。礼来还在开发一款靶向tau蛋白的siRNA疗法。
礼来公司宣布，已经启动非共价选择性布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂pirtobrutinib的滚动申请，寻求美国FDA的加速批准，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。在刚刚结束的美国血液学会年会上发布的结果显示，在100名曾经接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中，pirtobrutinib达到51%的客观缓解率，在11名未接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中，ORR为82%。
▲Pirtobrutinib治疗MCL患者的临床试验结果（图片来源：礼来官网）
该公司开发的imlunestrant是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它在接受过多种前期疗法治疗的晚期乳腺癌患者中已经表现出早期疗效信号。礼来计划启动3期临床试验，检验它作为二线疗法，单药或与CDK4/6抑制剂联用，治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的效果。
▲Imlunestrant简介（图片来源：礼来官网）
该公司开发的强力KRAS G12C共价抑制剂具有与超过90%临床靶标结合的能力，有可能提高它作为单药疗法的疗效。而且更好的药理学特征可能让它与其它靶向疗法联用时产生更小的毒性。
▲KRAS G12C抑制剂简介（图片来源：礼来官网）
在自身免疫性疾病和炎症性疾病领域，礼来公司在投资者会议上介绍了针对免疫检查点受体蛋白的研发策略。这一领域的传统新药研发聚焦于抑制促炎性细胞因子的作用，这一研究方向已经产生了多款获批疗法。而专注于激活免疫检查点受体蛋白的策略可能帮助炎症的消退，从而带来长久的症状缓解。礼来的研发管线中有多款激活免疫检查点蛋白受体的在研疗法。
▲聚焦于免疫检查点蛋白受体的研发策略（图片来源：礼来官网）
其中靶向激活CD200R的单克隆抗体是该公司的主打免疫检查点受体蛋白激动剂。CD200R在先天和适应性免疫细胞表面表达，激活这一受体可以降低细胞因子的释放和减少细胞增生。
▲CD200R激动剂简介（图片来源：礼来公司官网）
它在治疗特应性皮炎患者的1b期临床试验中已经获得临床概念验证，治疗12周之后，患者的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）与基线相比降低约60%。
▲CD200R激动剂在治疗特应性皮炎的1b期临床试验中显著降低EASI指数（图片来源：礼来官网）
礼来公司还在开发一款PD-1受体激动剂。PD-1受体抑制剂是常见的抗癌免疫疗法，而激活PD-1受体具有抑制淋巴细胞激活和扩增的作用。礼来目前正在类风湿性关节炎患者中进行概念验证2期临床试验，探索激活PD-1受体的效果。
▲PD-1激活性单克隆抗体（图片来源：礼来公司官网）
该公司还在与Nektar Therapeutics公司合作，开发一款倾向与调节性T细胞（Treg）结合，促进Treg扩增的IL-2偶联药物。这款药物通过选择性提高抗炎性Tregs的数目和活性，可以恢复免疫稳态，成为治疗炎症性疾病的新手段。
▲倾向与Treg结合的IL-2偶联药物（图片来源：礼来公司官网）
这一IL-2偶联药物在治疗特应性皮炎的1b期临床试验中已经获得概念验证，在停药6个月内仍然能够维持对患者的症状控制。礼来公司已经启动2期临床试验，检验它治疗红斑狼疮和溃疡性结肠炎患者的效果。
▲IL-2偶联药物在停药后6个月内维持对特应性皮炎患者的症状控制（图片来源：礼来公司官网）
礼来公司在投资者会议上还介绍了多款处于早期阶段的研发项目以及该公司在基因和RNA疗法方面的布局。限于篇幅，本文不做一一介绍，向药明康德微信号回复“礼来”，即可获得下载连接，下载礼来投资者会议上发布的多个报告PDF文件。参考资料：
[1] Lilly Highlights Innovation-based Growth Strategy and Pipeline Developments; Announces 2022 Financial Guidance at Investment Community Meeting. Retrieved December 15, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-highlights-innovation-based-growth-strategy-and-pipeline
[2] Investment Community Meeting. Retrieved December 15, 2021, from https://investor.lilly.com/events/event-details/investment-community-meeting-0
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