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Emily Whitehead基金会授权药明康德内容团队使用（Credit：Emily Whitehead Foundation，www.emilywhiteheadfoundation.org）
镜头前的Emily是一名阳光、自信的女孩。见过她的人肯定想不到，12年前，她因为白血病复发，已经被医生宣判了死刑。而当时的她也想不到，一种还没有获得批准的疗法，竟能让她告别癌症。就在昨天，她已经整整十年无癌了！时间回到2010年，那时的Emily只有5岁，却确诊得了急性淋巴细胞白血病，这是进展最快、最凶险的癌症之一。这种癌症最常影响到儿童。它的治疗需要用到七、八种化疗药物，有的药物更需要直接注射到脊柱里，可能带来严重的损伤。但至少，这种强力的化疗手段可以取得不错的治疗效果。据估计，有85%的儿童可以被治好。![]()
▲正在等待接受治疗的Emily（图片来源：参考资料[4]，视频截图；Credit：Children's Hospital of Philadelphia）在接受了大量化疗后，她的疾病虽然暂时得到了控制，但最终还是复发了。当时，留给她的唯一选择是骨髓移植，然而她的健康正每况愈下，很有可能撑不到那一天。“医生告诉我别去搜索Emily的情况，”Emily的母亲说道，“当然，我马上就去搜了。”搜索结果显示，像Emily这样复发的孩子，极少能活下来。医生说，Emily最多只能再活几周了。当地的医生甚至建议父母把Emily带回家，少受一点罪，好让她在家人的陪伴下安然离世。但Emily的父母并没有就此向命运屈服。抱着试一试的想法，他们联系上了费城儿童医院——那里正在开展一项临床试验，治疗的正好是Emily患上的白血病。![]()
▲Emily的主治医生Stephan Grupp（Credit：Children's Hospital of Philadelphia）2012年3月，Emily全家来到了医院。主治医生Stephan Grupp评估了她的状况后，决定接受Emily的申请，将她纳入临床试验。这个决定，开启了癌症治疗史上的一段传奇。Emily将要接受的治疗，叫做CAR-T疗法。医生们会从她的身体里分离出一种叫做T细胞的免疫细胞，在实验室里使用一种特殊的HIV病毒，对它们进行基因改造，让这些细胞可以识别癌细胞。随后，这些细胞会在培养的容器里不断复制和繁殖，一变十，十变百……最后，这些改造后的细胞，又被重新输入Emily的身体里，去攻击癌细胞。这是一种非常先进的疗法，先前极少有人接受过治疗，之前也没有什么成功的先例。因此，随着经过基因改造的免疫细胞进入Emily的血管，她成了世界上第一个接受这种疗法的孩子。然而仅仅第二天，她的身体就出现了严重反应。Emily突然不断呕吐，人也发起了高烧。她的父母立刻把她送到了医院，但情况并没有好转。医生说她只有断断续续的意识，全身器官也正在衰竭。“我们觉得快要失去她了。”这项突破性疗法的临床负责人之一Carl June教授回忆道。这名科学家甚至已经起草了一封邮件，打算向研究机构通知这个不幸的消息。如果首名接受治疗的儿童就因治疗去世，整个临床试验可能会陷入停顿，甚至被终止。![]()
▲负责开发这项突破性疗法的科学家之一Carl June教授（图片来源：Gerbil, CC BY-SA 3.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0>, via Wikimedia Commons）急于挽救Emily生命的医生们熬了个通宵，想要找到她发高烧的原因。很快，他们在Emily的血液里找到了异常：一种叫做IL-6的细胞因子水平高得吓人，是正常水平的一千倍！这些细胞因子在Emily的体内掀起了一场免疫风暴，让她出现了几乎致命的症状。或许冥冥之中真的有天意，因为某个非常私人的原因，Carl June教授恰好知道该怎么治疗Emily。原来他的女儿患有类风湿关节炎，得靠一种药物来控制病情。而那种药物，竟巧合到可以抑制IL-6的水平。Stephan Grupp医生赶紧冲到医院的药房，把拿到的药物注射到了Emily的体内。仅仅几个小时，Emily的情况就稳定了下来。一周后，陷入昏迷的Emily在七岁生日的当天缓缓醒来。医生们在重症监护室里对她唱起了生日歌，庆祝她的生日，也庆祝她的新生。又过了几十天，医生们对Emily进行了检查。检查结果发现，连大量化疗都无能为力的白血病，居然已经不见了踪影。而且，这种疗法使用的是活的细胞。和必须定期服用的药片不一样，这些细胞有可能在身体里存活很长一段时间。即便白血病卷土重来，也会被扼杀在萌芽之中。自此之后，Emily在每年的5月都会拍摄一张照片，纪念自己远离癌症的威胁。如今，她已从小女孩，长成了一名亭亭玉立的少女。曾经差点杀死她的癌症，也已经有十年没有再出现了。![]()
Emily Whitehead基金会授权药明康德内容团队使用（Credit：Emily Whitehead Foundation，www.emilywhiteheadfoundation.org）
2017年8月，在Emily接受治疗的5年后，美国FDA批准了这种创新的细胞疗法上市。这也是人类历史上首款获批的CAR-T疗法。随着首个CAR-T疗法的获批，这一领域也迎来了井喷。至今，美国FDA已经批准了六种不同的CAR-T疗法，治疗多种不同的癌症。在中国，也有两款CAR-T疗法在去年获批问世。其中由药明巨诺带来的一款疗法，在全球范围内是首次获批，创下了一个第一。全世界范围内，已有数千名患者接受了这种创新细胞疗法的治疗。![]()
▲首款获批的CAR-T疗法（图片来源：Novartis）科学家们从未停下自己的脚步。对于他们来说，这种新生的创新疗法，还有太多优化的空间。一个就是生产周期的不确定性。还记得Emily的故事吗？医生们要从她的身体里分离出免疫细胞，进行基因改造，再在体外进行繁殖，最后才能输回到Emily的身体里。可是有很多病重的患者，身体的机能已经出现衰退。他们体内的健康免疫细胞，数量本就已经不多了，状况也不适合进行进一步的基因改造。即便完成了CAR-T疗法的改造，也有很多患者等不起漫长的细胞生产过程：这个过程可以长达数周。所以现在很多生物技术公司，正在研究“通用型”的CAR-T疗法。这种疗法由健康人的免疫细胞制造，一旦患者需要，可以随时进行治疗，不用漫长等待。![]()
▲对CAR-T疗法的不同设计有望解决疗法的瓶颈（图片来源：参考资料[5]）
CAR-T疗法的另一个瓶颈，就是它的安全性。就像Emily在治疗后，出现了严重的细胞因子风暴那样，许多接受CAR-T治疗的患者，也会出现类似的情况。为了解决这个难题，科学家们也正在不断尝试新的技术，为这些CAR-T细胞装上“开关”，更精准地“微调”活性。
升级迭代后，这些由细胞组成的大军能更好地杀伤癌细胞，而不伤及健康细胞。此外，倘若再出现不可控的治疗后果，医生们也能及时关闭这些细胞的活性，提高安全性。当然，研究人员们想要尝试的还有很多，比如提高细胞的持久性，或是让它们在白血病外，还能穿透肿瘤组织，治疗肺癌等更多不同的癌症类型。由于CAR-T使用的都是活生生的细胞，生产和制造工艺复杂，这也让其成本居高不下。如何能优化这一步骤，让更多患者能从中受益，同样是生物医药产业未来的发展重点。而Emily重获新生的故事，也给了研发人员们更多持续前进，不断创新的动力。
今年2月，Carl June教授领衔的团队在顶尖学术期刊《自然》上发表论文。通过长期研究，他们发现CAR-T疗法的效果可以持续10年之久！“基于这些结果，我们现在能总结说，CAR-T疗法真的可以治愈癌症患者。”June教授说道。
药明生基首席执行官张幼翔博士也指出，“Emily在接受CAR-T治疗后，连续十年都没有出现癌症复发。这是细胞疗法的一个里程碑，也意味着CAR-T这一革命性的疗法，已接近治愈癌症。”同时，他还提到目前CAR-T疗法虽然已能让原本无药可治的患者“十年无癌”，但总体上看，这些疗法还存在生产周期长、工艺与供应复杂、成本高昂、患者可及性较差等瓶颈。“为了加速推动更多突破性细胞和基因疗法的早日问世，药明生基也将进一步发展自身的平台能力，降低制造细胞和基因疗法所需的时间与金钱成本，将更多疗法带给全球病患。”![]()
▲Emily和当年负责治疗的Grupp医生共同庆祝这一生命奇迹（图片来源：参考资料[6]；Credit：Children's Hospital of Philadelphia）从2012年到2022年，Emily奇迹般的十年无癌生涯，是人类生物医药里程碑的最佳印证。我们期待在未来，以CAR-T为代表的细胞疗法能发挥更大的潜力，让更多癌症病患能像Emily一样，告别病痛，享受生命！感谢Emily Whitehead基金会授权药明康德内容团队使用Emily十年无癌的图片。如欲了解更多关于Emily的故事，请点击文末“阅读原文/Read more”，访问Emily Whitehead基金会官方网站。
参考资料：
[1] Celebrating 10 Years Cancer Free, Retrieved May 11, 2022, from https://emilywhiteheadfoundation.org/news/celebrating-10-years-cancer-free/
[2] The Promise and Price of Cellular Therapies, Retrieved May 11, 2022, from https://www.newyorker.com/magazine/2019/07/22/the-promise-and-price-of-cellular-therapies
[3] In Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia, Retrieved May 11, 2022, from https://www.nytimes.com/2012/12/10/health/a-breakthrough-against-leukemia-using-altered-t-cells.html
[4] Relapsed Leukemia: Emily's Story, Retrieved May 11, 2022, from https://www.chop.edu/stories/relapsed-leukemia-emilys-story
[5] Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 17, 147–167 (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
[6] Emily Whitehead, First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy, Celebrates Cure 10 Years Later, Retrieved May 11, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/emily-whitehead-first-pediatric-patient-to-receive-car-t-cell-therapy-celebrates-cure-10-years-later-301545190.html
[7] Fire With Fire | Ross Kauffman, Retrieved May 11, 2022, from https://vimeo.com/54668275
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