前沿 | 针对大脑进行基因疗法递送，新型AAV载体有望问世

▎药明康德内容团队编辑

日前，Homology Medicines公司发布了旗下腺相关病毒载体（AAV）产品AAVHSC16的研究数据。在临床前模型中，静脉注射AAVHSC16后药物在中枢神经系统和外周器官中维持着稳定水平，同时表现出对肝脏的低嗜性。研究团队认为，AAVHSC16对大脑、心脏和肌肉组织表现出高度的组织嗜性，并且给药后不会引起肝酶升高，这些特性使其成为了基因治疗药物的优质载体。相关研究结果已整理发表在Molecular Therapy-Methods & Clinical Development期刊上。

Homology公司的AAVHSC系列的腺相关病毒载体产品，彼此间有着1-4个氨基酸的结构差异，这也导致不同产品的体内分布和转导效率的差异。AAVHSC16载体有两个独特的氨基酸（501I和706C），此外还有一个与其他种类AAVHSC产品共有的505R氨基酸。多个实验结果表明，这些氨基酸维持着AAVHSC16的独特特性，比如与其他AAV相比显著降低的肝脏嗜性，给药后不引起肝酶升高，以及对中枢神经系统和其他外周器官的高组织嗜性。具体来说，本研究发现：

1. AAVHSC16中自然发生的变异会在体外改变细胞结合亲和力‍

AAVHSC16在体外不具有和半乳糖结合的特征，而其他类型的AAVHSC和Clade F腺病毒则反之。相较于不携带半乳糖末端的细胞，AAVHSC16在携带暴露的半乳糖末端的细胞中没有表现出亲和性升高、或者是载体基因组（vgs）数量或eGFP表达的变化，而其他的AAVHSC则表现出明显差异。此外，AAVHSC16中的501I和505R位点两个天然氨基酸的组合被证实有助于减少与半乳糖结合。

2. AAVHSC16在体内和体外模型中都表现出显著降低的肝脏转导效率，在单次静脉注射后对其他组织具有高度组织嗜性

在小鼠模型中，与AAVHSC15和AAV9相比，单次注射AAVHSC16后体内载体对肝脏的嗜性水平显著降低，从各AAV的组织嗜性上看，肝脏是唯一表现出显著差异的器官。AAVHSC16对其他器官（包括大脑、心脏和肌肉）表现出高水平的组织嗜性，这些水平与在AAVHSC15和AAV9实验中所观察到的水平相当。此外，在非人灵长类动物中，与AAVHSC15相比，单次静脉注射AAVHSC16后肝脏中目标基因的表达显著降低，但是在大脑、心脏和肌肉中的转导效率与其他AAV产品相当。体外实验数据表明，与其他的野生型AAVHSC和AAV9处理组细胞相比，经AAVHSC16处理后的原代人肝细胞中目标基因的表达降低，而AAVHSC16载体的706C氨基酸残基是导致这一结果的主要因素。

3. AAVHSC16不引起肝脏功能相关指标水平的升高

 在非人灵长类动物中，与基线水平或空载对照相比，以7E+13和1E+14vg/kg剂量施用AAVHSC16在给药后的任意时间点均未导致ALT（丙氨酸转氨酶）或AST（天冬氨酸转移酶）水平升高。将AAVHSC16注射后的肝转导效率、ALT和AST水平等指标与AAV9和其他AAVHSC处理组进行比较后发现，AAVHSC16处理组动物的ALT和 AST水平不升高可能与AAVHSC16的低肝脏嗜性有关。

“我们正在努力探明15种天然存在的AAVHSC家族的生理特性，因为这些特征与AAV载体的生物分布、组织嗜性、以及由衣壳的不同特性所导致的效应有关。继续深入揭示这些载体独特的特征，使我们能够针对不同疾病选择最佳的衣壳”，该公司的总裁兼首席科学官Albert Seymour博士在新闻稿里说道，“AAVHSC16在临床前模型中能够不靶向肝脏而到达其他关键组织，或许我们可以将其扩展到其他疾病领域，我们希望将其递送到中枢神经系统、心脏组织或肌肉，同时避免暴露在肝脏中。通过继续发表我们针对AAVHSC独特结构和功能的发现，相信我们可以为更好地了解和开发AAV相关疗法做出贡献，最终将使更多患者受益。”

参考资料：

[1] Laura J. Smith, Lindsay A. Schulman, et al. “Natural Variations in AAVHSC16 Significantly Reduce Liver Tropism and Maintain Broad Distribution to Periphery and CNS.”Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, 2022，

https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.06.013.

[2] Homology Medicines Announces Peer-Reviewed Publication on Novel Discovery of AAVHSC with Robust Distribution to the Central Nervous System and Peripheral Organs with Low Affinity for the Liver, Retrieved July 6th, 2022, from https://homologymedicines.com/news-story/homology-medicines-announces-peer-reviewed-publication-on-novel-discovery-of-aavhsc-with-robust-distribution-to-the-central-nervous-system-and-peripheral-organs-with-low-affinity-for-the-liver

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