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▲健康时的Alyssa（图片来源：参考资料[1]；供图：Alyssa family photo）
照片中的小女孩名叫Alyssa，是一个阳光活泼，热爱生活的姑娘。一年多前，她不幸被诊断出了T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），一种比普通白血病更危险的血液癌症。为了治病，Alyssa用尽了所有常规疗法，但均以失败告终。然而就在近期，医生再次对Alyssa进行了检查，结果发现，癌细胞已经从她体内消失了！这究竟是怎么一回事呢？
Alyssa的身体在2021年出现了一些异样。起初，她的家人们一直以为她只是感冒，或者是感染了病毒，要么就是有点疲劳过度。谁也没有想到，她最终竟确诊患有T细胞白血病。对于正常人而言，T细胞是人体免疫系统中尽忠职守的守护者，能够寻找并摧毁那些可能给健康造成影响的威胁。但Alyssa体内的T细胞却不是如此——癌变的T细胞不受控地增殖，反而成为了威胁她生命的最大问题。如文章开头所说，包括化疗和骨髓移植在内的所有常规方法都无法将癌细胞从她体内彻底清除，疾病一次又一次地复发了。如果没有新的疗法可用，Alyssa唯一的选择就是接受姑息治疗，然后就这样度过生命中最后的时光。![]()
去年圣诞节前，Alyssa已经不抱希望了，她说：“最终我还是会死去的。”Alyssa的母亲Kiona回忆道，Alyssa一直害怕圣诞节的到来，因为她认为这可能将是她们一起度过的最后一个圣诞节了。今年1月份，Alyssa度过自己的13岁生日时，Kiona难以自制地哭了。庆幸从死神手中又多获得了一些时间的同时，女儿已时日不多的阴霾始终挥之不去。就在所有人都以为Alyssa已回天乏术时，一款新型的CAR-T细胞疗法重新点燃了Alyssa和她的家人们的希望。
就在几年前，接下来发生在Alyssa身上的事情都是无法想象的，但科学家们在生物医学方面取得的惊人进步使之成为了可能。
事实上，CAR-T细胞疗法早已经被广泛地应用于治疗血液癌症，并且获得了非常好的成果。2012年，患有急性淋巴细胞白血病（ALL）的Emily Whitehead成为首位接受CAR-T细胞疗法的儿童患者，至今已10年没有复发。但Alyssa所患有的白血病类型不同，针对T细胞恶性血液肿瘤的CAR-T细胞疗法，在开发上相比于其它血液肿瘤也更具有挑战性。这是因为治疗性的T细胞需要杀死的目标也是T细胞，如果不能区分谁是“敌军”谁是“友军”，将导致“友军”在制造的过程中就会自相残杀。幸运的是，英国大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的Waseem Qasim教授团队发现，去除CAR-T细胞表面的T细胞受体/CD3复合体和CD7蛋白就能使它们不会再自相残杀。解决这一难题的关键，是一种在6年前开发的“碱基编辑（base editing）”技术。![]()
▲Waseem Qasim教授（图片来源：Qasim教授课题组官网）
那么，碱基编辑技术是如何发挥作用的呢？我们知道，记录着遗传信息密码的DNA链由A、T、C、G四种碱基组成，通过转录和翻译最终能够变成具有各种生理功能的蛋白质。碱基编辑技术则能够精准地改变基因密码中的单个碱基，从而改变对应的基因与蛋白质。因为它不需要通过分子“剪刀”剪断DNA，这种碱基编辑技术相比于其他基因编辑技术的风险更小，也使多次编辑成为了可能。利用这种技术，科学家们设计了一种新型的CAR-T细胞疗法。这种疗法能够追踪并杀死Alyssa体内癌变的T细胞。▲经过碱基编辑后，这种精心设计的CAR-T细胞不会自相残杀，但能杀死T-ALL细胞（图片来源：参考资料[2]）首先，科学家们清除了来自捐赠者的健康T细胞上现有的受体。这样的话这些来自供体的T细胞就能成为一种通用的疗法，可以提前制造和储存，按需使用。然后，他们清除了这些T细胞上所有的CD7蛋白，避免在制造CAR-T细胞的过程中就造成T细胞的自相残杀。第三步操作则是去除一种被称为CD52的蛋白，这能够让这些T细胞穿上一件“隐形斗篷”，使它们不会被靶向药物杀死。最后，经过基因改造的这些T细胞被武装上了新的嵌合抗原受体（CAR），可识别存在于T细胞上的CD7。也就是说，Alyssa体内所有的其它T细胞都会被CAR-T细胞清除。如果这种疗法奏效，为了重建Alyssa的免疫系统，她还需要再接受一次骨髓移植。听到这个治疗方案时，她家人们的态度是谨慎和怀疑的。但最终，Alyssa自己决定迈出这艰难的一步，成为这个还没有任何人使用过的新型CAR-T疗法的第一个使用者。“一旦我接受了这个治疗，大家就会知道他们该如何选择了，是选择这条路还是另一条。不管怎么说，如果这么做能够帮助到大家，我就会这样做。”Alyssa坚定地说。![]()
▲治疗前，Alyssa决定捐掉自己的一头长发，因为治疗时会“不可避免地失去它”（图片来源：参考资料[1]；供图：Alyssa Family Photo）
似乎是上天为了回报这个小小年纪就具有过人勇气的孩子，在接受治疗仅28天后，Alyssa的病情就有了极大的缓解！一个月后，Alyssa按计划接受了第二次骨髓移植，以恢复她被这款CAR-T疗法无差别清除的T细胞，重建免疫系统。在第三个月的复查时，家人们都担心她的癌症会再次复发。但近两次的检查都显示，Alyssa非常健康，这次也不例外。对于这个结果，Alyssa兴奋地说：“你要学会欣赏每一件小事。我很感激我现在还能够站在这里，能有这个机会真的是太棒了！而且这也能帮助到其他未来想接受这项治疗的孩子。”现在，距离Alyssa接受治疗已经超过了半年，但她仍然没有出现复发的迹象。今年的她对未来充满着期待——期盼着圣诞节的到来、期盼着在她阿姨的婚礼上当伴娘、期待着骑上自行车，期待着回到学校，期待着做所有普通人都能做的事情。如果没有接受这项治疗，这一切，都是去年的Alyssa再也无法企及的未来。![]()
图片来源：123RF
家人们都希望Alyssa的癌症能够永远不复发，妈妈Kiona认为Alyssa能多活一年已经是上天给他们家最好的礼物了。Alyssa的治疗团队表示，尽管在Alyssa身上看到的只是该疗法的初步结果，但也非常了不起。在未来的几个月内他们会继续对Alyssa的情况进行随访，确认疾病是否真的没有复发。在看到这种新型细胞疗法在Alyssa身上获得如此巨大的成功后，治疗团队表示将开放这种疗法的临床试验，招募约10名和Alyssa一样已经用尽所有常规治疗方案的T-ALL患者。如果在这些患者中获得了广泛的治疗效果，GOSH的骨髓移植和CAR-T细胞治疗团队希望能够在治疗过程的更早期，就为病情较轻的儿童提供这种疗法，并预计在2023年将该疗法进一步应用于其他类型的白血病。今年正好是首位接受CAR-T治疗的儿童患者Emily Whitehead疾病没有复发的第十年。在这个特殊的年份，CAR-T疗法又迎来了这样一大新的突破，是巧合，也是惊喜。碱基编辑技术的发明者之一、Broad研究所（Broad Institute）的刘如谦（David Liu）博士表示，在这项技术发明仅仅6年后人们就可以将它应用到治疗上，实在是“有点超现实”。尽管这项技术的应用尚处于起步阶段，但作为人类基因编辑治疗时代的一部分，它将成为控制我们基因组的关键技术。在目标是治愈癌症的攀登旅途中，科学家和医护人员们一次又一次地将旗帜插上更接近终点的山峰。毫无疑问的是，碱基编辑技术将是实现这一目标的的重要利器之一。期待这项技术能够更安全、更好、更快地被开发和应用，给我们带来更多的惊喜，挽救更多此前可能无法被挽回的生命。
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[1] Base editing: Revolutionary therapy clears girl's incurable cancer. Retrieved December 11, 2022, from https://www.bbc.com/news/health-63859184 [2] Georgiadis, C., Rasaiyaah, J., Gkazi, S.A. et al. Base-edited CAR T cells for combinational therapy against T cell malignancies. Leukemia 35, 3466–3481 (2021). Dio: 10.1038/s41375-021-01282-6[3] Ottaviano G, Georgiadis C, Gkazi SA, et al. Phase 1 clinical trial of CRISPR-engineered CAR19 universal T cells for treatment of children with refractory B cell leukemia. Sci Transl Med. 2022;14(668):eabq3010. Doi:10.1126/scitranslmed.abq3010[4] World-first use of base-edited CAR T-cells to treat resistant leukaemia. Retrieved December 11, 2022, from https://www.ucl.ac.uk/news/2022/dec/world-first-use-base-edited-car-t-cells-treat-resistant-leukaemia免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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