IR之伍. 寻找菠菜gPD-L1 ADC
Preface
i. 这是本公号第55篇。
ii. ETH 打赏地址：
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anti-gPD-L1 ADC
之前提到MD Anderson Prof.洪奇明在anti-gPD-L1-MMAE用于TNBC小鼠模型研究中提出两个有趣概念：
1. 糖基化对于维持PD-L1（gPD-L1）的稳定性和活性发挥功能，或在肿瘤细胞PD-1/PD-L1通路免疫抑制功能中发挥重要作用。
2. anti-gPD-L1 ADC 对于异质性TNBC 或免疫缺陷TNBC，可通过“旁观者效应”显著提升药物疗效。
1. 糖基化很重要-Glyco-Specific
糖基化对于gPD-L1在PD-1/PD-L1通路中发挥免疫抑制功能或主要在于PD-1与PD-L1结合（ability to bind to PD-1/interaction）。
小鼠实验显示免疫功能正常时，去糖基化PD-L1（ngPD-L1）肿瘤细胞的免疫抑制功能减弱，提示糖基化对于PD-L1/PD-1通路发挥免疫抑制功能具有重要作用。
因此，靶向gPD-L1或能提升anti-PD-L1药物疗效。
Tumor growth of 4T1 cells expressing gPD-L1 or ngPD-L1 in BALB/c or BALB/c SCID mice.
2. 旁观者效应-Bystander killing
旁观者效应是ADC类药物设计的一大“爆点”，在本文gPD-L1 ADC治疗TNBC异质性肿瘤小鼠模型实验中，确实观察到明显的“bystander killing”效应。
Bystander effect of gPD-L1-ADC on human breast cancer (MB231 and BT549) or mouse mammary tumor (4T1 and EMT6) cell lines.
Bystander effect of gPD-L1-ADC in BALB/c mice. 4T1 and 4T1-PD-L1 cells were mixed at 1:1 ratio.
3. 糖基化之于anti-gPD-L1 ADC
糖基化在anti-gPD-L1 ADC发挥功能时触发了内吞作用，以此促进了“bystander killing”效应的正常发挥。
另，anti-gPD-L1 ADC对于免疫缺陷TNBC小鼠模型（BALB/c SCID）也表现不错，进一步提示了糖基化在anti-gPD-L1 ADC概念中的重要作用。
anti-ngPD-L1/anti-ngPD-L1 ADC (STM004/STM004-ADC)，虽“slightly”减弱了肿瘤生长，但未实现肿瘤消退，未观察到“bystander killing”效应。
The tumor growth of 4T1-hPD-L1 cells in IgG-ADC, STM004, or STM004-ADC antibody treated BALB/c mice.
The tumor growth of 4T1-hPD-L1 cells in IgG-ADC, gPD-L1 (STM108), or gPD-L1-ADC antibody treated BALB/c SCID mice.
Tumor growth of EMT6 cells expressing human PD-L1 (EMT6-hPD-L1, F) or CT26 cells expressing human PD-L1 (CT26-hPD-L1, G) cells in BALB/c mice treated with IgG-ADC, gPD-L1, or gPD-L1-ADC.
i. 仍需回答的问题：由于肿瘤微环境中APCs（dendritic cells and macrophages）也表达成熟gPD-L1，anti-gPD-L1的概念并未提升肿瘤细胞靶向特异性，因此anti-gPD-L1 ADC药物之于临床潜在的毒副作用仍待关注。
ii. 鉴于bystander effect对肿瘤异质性可能带来的奇迹，或有公司已在研发管线中涉及PD-1/PD-L1-ADC药物。
Reference:
[1] Li, Chia-Wei, et al. Cancer Cell 33.2 (2018): 187-201.
[2] Li, Chia-Wei, et al. Nature communications 7 (2016): 12632.
STCube - gPD-L1 ADC 溯源
上述研究中的anti-gPD-L1(STM108) MMAE由STCube Pharmaceuticals负责，从官网公开信息可知STCube在上述研究中的核心平台是用于特异性糖基化抗体的开发-“Glyco-Specific Antibody Development Platform”。
从公开的pipeline暂未看到明确的anti-gPD-L1 ADC开发信息。
Pipeline | stcube.com/e_sub03/sub01.php
ADC Pipeline Narrow Landscape
基于ADC药物“bystander killing”效应的理论设计，虽涉及肿瘤靶向性和抗体内化要求、连接子定向偶联技术专利、连接子胞内释放等门槛，目前专注于该细分领域的转化依然值得期待。
除已上市的6款ADC药物外，临床2~3期的抗肿瘤ADC仍以成熟特异靶点较多（见下表1~2）。
下附Seattle Genetics、Ambrx、ImmunoGen最新ADC pipeline。
表1. FDA/CE已获批ADC药物-截止2018年11月25日
PS. Adcetris（brentuximab vedotin）已获批适应症: Previously untreated Stage III/IV cHL, cHL post-auto-HSCT consolidation, Relapsed cHL, Previously untreated sALCL or other CD30 expressing PTCL, Relapsed sALCL, Relapsed pcALCL or CD30 expressing MF
表2. Investigational mAb-ADC in late-stage clinical studies by 30 Nov 2018.
Seattle Genetics Pipeline
seattlegenetics.com | by 2019.6.9
Ambrx Pipeline
ambrx.com | by 2019.6.9
ImmunoGen Pipeline
immunogen.com | by 2019.6.9
ADC药物行业概述
抗体偶联药物（ADC），泛指通过接头将单抗和化药（细胞毒素、蛋白毒素、放射性核素等）连接成的偶联物。
产业链
- 上游涉及原料、发酵解决方案供应商；
- 研究机构/CRO/药企研发转化推动产品转化，中游商业化量产涉及药企/CMO；
- 商业推广涉及药企/CSO，下游终端涉及医疗机构。
驱动及制约因素
- 市场规模受流行病学（2~3.9%自然增长）和居民可支配收入利好驱动。
- 政策利好驱动，涉及监管政策（审查和批准制度）利好，及资本融资/局部产业政策利好。
- 研发壁垒较高：ADCs药物涉及抗体内化，血液循环中保持稳定性，胞内高效释放等。相比单克隆抗体，ADC药物开发技术难度高，专利壁垒较高。
- 量产壁垒：对标一般单抗发酵罐量产能力在2k~10k L，高产能发酵（10k L以上）投入约100m美元，药物生产成本较高。另，ADC药物的定向偶联，纯化工艺中linker残留控制等，导致其生产工艺更为复杂，安全标准引发的额外技术成本限制CMO的进入。
- 监管壁垒： ADCs质量评价。
- 资金壁垒：为确保ADCs均一性，目前药物开发多采用定点偶联技术，需对抗体进行修饰/ 改造。涉及抗体分子与小分子药物的偶联，从研发转化、临床到量产，在药物研发中属于较为复杂的一类，开发成本较高。
行业风险
- 转化风险：量产能力、机制研究、临床风险。
- 商业风险：融资模式选择、技术型初创公司商业合作模式创新。
Source: nature.com/adc_poster
祝，
君安