全球治疗性单抗药物上市与在研分析
去年同期，我们梳理了全球范围内已上市的57个治疗性单抗药物，短短一年时间，这个数字已增加至70（含6个撤市单抗），附表（见文章下方链接）全面梳理了这70个单抗药物在全球首批上市的国家（或地区）和年份，以及美国FDA获批年份。图1统计了历年首批单抗数量及重要的里程碑药物。仅2017年上半年就有7个单抗获批上市（表一），其中FDA首批的有4个。2017年单抗药物在获批数量上应该会实现历史性突破。已上市单抗药物的治疗领域集中在癌症、自身免疫性疾病。
及重要里程碑
表一 2017年上半年全球首批上市单抗药物
从批准上市的单抗品种数量和排名来看，美国共批准上市单抗药物62个，位居榜首，其次是欧盟、加拿大、韩国、日本，而中国批准上市单抗14个，排在19位，其中9个批准进口（表二），比较CFDA批准进口年份，我国病人对这些创新单抗药物的可及性平均滞后约6年。
图2 全球各国家或地区获批上市单抗药物数量TOP25
表二 我国批准进口的治疗性单抗药物及其销售额
自首个鼠源单抗Muromonmab-CD3获批以来，基因工程技术的发展使科学家们将更多的鼠源序列置换成人源序列，发展出了嵌合抗体、人源化抗体，乃至全人源抗体，降低了抗体免疫原性，提高了安全性。在现有上市的64个单抗药物中，全人源单抗24个、人源化单抗27个、嵌合单抗10个、鼠源单抗3个；撤市产品中包括3个是鼠源单抗、3个人源化单抗（图3）。2016年以来，全人源单抗已占上市品种的47%。未来，非人源化单抗仍将有品种上市，但全人源单抗是发展趋势。
图3 全球已上市和撤市单抗药物种属类型
绝大多数上市单抗都是单靶点药物，而双特异性抗体（Bispecific antibodies, BsAbs）是能够同时结合两个靶点的新型抗体药物，对于癌症这类复杂疾病，双特异性抗体具有提高抗体对癌细胞的选择性、同时阻断两个靶点的信号传导通路、降低耐受性等优点。第一个双特异性单抗是由德国Fresenius Biotech 和Trion Pharma共同研发的卡妥索单抗（Removab，Catumaxomab），2009年在欧盟获批上市，在美国尚处于临床II期，能同时阻断EpCAM和CD3，用于治疗肿瘤引起的恶性腹水。目前上市的第二个双特异性抗体是由Amgen（收购德美合资Micromet公司）研发的Blincyto（Blinatumomab），于2014年获得美国FDA批准上市，同时阻断CD3和CD19，用于治疗急性淋巴细胞白血病。
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADCs）是另一类创新单抗药物，由单克隆抗体和细胞毒性药物小分子通过化学偶联技术偶联起来，利用抗体对靶细胞的特异性结合，输送高细胞毒性化学药物从而同时发挥两者优点，有效杀伤癌细胞并减少毒副作用。2017年6月30日，辉瑞Besponsa（Inotuzumab ozogamicin）在欧盟获批上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病，这是目前已批准上市的第4个ADC药物，其余3个分别是：辉瑞（原惠氏）的Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin），2000年在美国上市，用于治疗急性骨髓性白血病，但由于安全性原因于2010年主动撤市；Seattle Genetics的Adcetris（Brentuximab Vedotin），2011年在美国上市，用于治疗淋巴瘤；罗氏/Genentech公司的Kadcyla（Trastuzumab Emtansine），2013年在美国上市，用于治疗乳腺癌。
目前全球处于临床I、II、III期的双特异性抗体药物有20个，抗体偶联药物37个。
目前全球处于临床I期、II期、III期的单抗品种数量分别有246、252、66个；已经提交新药申请的单抗新药有11个（图4）。近年有望上市的重点品种包括：Erenumab（AMG 334），由安进和诺华共同研发的偏头痛单抗，上个月EMA已经接受其上市申请，这将是第一个靶向降钙素基因相关肽（CGRP）治疗偏头痛的单抗药物，预计2022年全球销售额20亿美元；Burosumab（KRN23），由协和发酵株式会社研发治疗低磷酸盐血症性佝偻病的单抗，2016年11月在美国首次提交新药申请，被授予突破性治疗和孤儿药资格，进入快速审批通道，预计2022全球销售额近10亿美元；Benralizumab，由阿斯利康开发的抗嗜酸性粒细胞单抗药物，治疗哮喘症，2016年底同时向EMA和FDA提交了上市申请，预计2022全球销售额近8亿美元；Ibalizumab，由中裕新药开发的HIV单抗，是首个引入崭新作用机制的抗逆转录病毒治疗药物，被授予突破性治疗和孤儿药资格，2017年6月底 FDA已经接受对它的优先审评。
图4 全球范围内处于临床试验阶段的单抗品种数量
从不同国家（或地区）进入临床试验阶段的单抗品种数量来看（图5），美国有451个，遥遥领先。分析公司的单抗研发管线，可以看到排名前15的领头羊和全球制药公司研发投入TOP排行榜多有重叠，已提交新药申请的单抗品种也大多来自于这些制药巨头们。罗氏很早就还是布局生物药，拥有14个已上市单抗品种（区分剂型），在市场上已确立引领地位；阿斯利康的单抗药物临床管线单抗数量表现尤为突出，有23个品种处于I期，后劲十足。
图5 全球各国家或地区处于临床试验阶段
单抗品种数量对比
图6 制药公司临床到上市阶段单抗药物数量盘点
2016年全球单抗前45名的总销售额约为877.47亿美元，其中仅Top5 的adalimumab、infliximab、rituximab、bevacizumab、trastuzumab 销售额为463.45亿美元，占据总体市场的52.81%。毫无疑问，单抗市场是个巨大金矿，制药大金主们亦或是生物技术初创start-ups都争相掘金，更重要的一个原因也许是在创新药物研发成本不断攀高的今天，单抗药物研发的临床试验成功率要高于小分子化药（图7）。2014年《Nature Biotechnology》发表了一篇《Clinical development success rates for investigational drugs》，通过统计分析详细对比了生物药和化药、以及不同疾病领域药物的临床各阶段成功率（phase success）和FDA批准概率（Likelihood of Approval），数据显示，单抗的临床试验成功率显著高于小分子化药，临床I期获批的概率将近是小分子化药的2倍。未来，单抗领域研发技术新突破和超级重磅炸弹会不断给生物医药行业和患者带来惊喜。
图7 临床各阶段小分子化药和单抗药物FDA批准概率
注：
1. 本文研究讨论的治疗性单抗药物（Therapeutic Monoclonal Antibody）包括单克隆抗体、双特异性抗体、Fab片段和抗体偶联药物，不包括具有抗体功能的Fc融合蛋白（-cept/西普类）、诊断用单抗、抗独特型抗体(Anti-idiotype)
2. 数据来源：科睿唯安Cortellis CI数据库、中国医药工业信息中心CPM数据库、FDA官网、CFDA官网等
3. 数据截止时间：2017-6-30