科研速递 | 理工学院唐本忠院士、赵征教授与合作者在ACS Nano上发表文章

近日，理工学院唐本忠院士、赵征教授和深圳大学熊玉教授在AIE Theranostics领域取得新进展，相关成果以“Multi-stimuli-Responsive and Cell Membrane Camouflaged Aggregation-Induced Emission Nanogels for Precise Chemo-Photothermal Synergistic Therapy of Tumors”为题发表于ACS Nano，DOI：10.1021/acsnano.3c08409。

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期刊介绍

ACS Nano是美国化学学会（American Chemical Society，简称ACS）出版的一本国际性学术期刊，专门关注纳米科学与纳米技术领域的研究。该期刊涵盖了多个学科领域，包括化学、物理学、材料科学、生物学等，旨在发布关于纳米材料的合成、性质、应用和相关研究的高质量论文。目的是推动纳米科学和纳米技术的进步，以解决全球各种领域的挑战，包括医疗、环境、能源和电子等方面的问题。其2023年的影响因子为17.1，JCR分区Q1。

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研究背景

目前，恶性肿瘤已对人类健康构成了严重的威胁。传统治疗方式（如化疗、手术、放疗等）仍面临着脱靶效应、严重副作用等问题。近年来，化疗-光热协同治疗由于其高疗效、低复发风险和较小副作用而成为了一种有前途的治疗方法。然而，当前的化疗-光热协同疗法存在非特异性递送、难以控制释放和缺乏治疗监测等缺点。精准诊疗的出现为解决这些问题提供了新途径，它旨在通过视觉导航实时监测靶向特定位置，随后激活药物释放或触发光疗，从而提高治疗效果和患者舒适度，实现按需个性化疗法。因此，研究人员开发了一种基于聚集诱导发光（AIE）特性的纳米凝胶，集成了主动同源靶向、双响应药物释放、近红外光触发的高温疗法，以及体内实时荧光成像和光热成像等多种功能，为精准化疗-光热协同治疗提供了多模态的解决方案（图1）。

图1. AIE纳米凝胶的制备及其化疗-光热协同治疗的示意图

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研究方法

AIE纳米凝胶的性能表征

AIE荧光分子TPA-NDTA (TN) 在四氢呋喃溶液中的吸收峰值在748 nm，将TN包载进PNA纳米凝胶中后，吸收峰出现了60 nm的红移。装载有TN的纳米凝胶显示出明亮的荧光，其荧光强度随着浓度增大而增强。P-TN-Dox@CM纳米凝胶的量子产率（QY）为0.47%（以IR-26作为参照）。此外，相较于ICG，P-TN-Dox@CM纳米凝胶表现出较好的光稳定性，更有利于长时间的荧光成像。TEM结果显示AIE纳米凝胶呈均匀的球形，核-壳结构明显，细胞膜厚度约为10 nm。

图2. P-TN-Dox@CM纳米凝胶的性能表征

温度/pH双响应行为及释药特性

在不同温度和pH条件下，纳米凝胶的水力学直径表现出相似的变化趋势。结果显示，PNA纳米凝胶的动力学直径随温度升高而减小，随着溶液pH值升高而增大。P-TN、P-TN-Dox和P-TN-Dox@CM纳米凝胶的温度响应和pH响应性与PNA纳米凝胶相似，说明TN光热剂和Dox的封装以及肿瘤细胞膜包覆并未影响复合纳米凝胶的温度响应和pH响应特性。P-TN-Dox纳米凝胶在pH 5.0的模拟肿瘤组织介质中释放的Dox量明显高于在pH 7.4的模拟生理介质中的释放，呈现出典型的pH响应释放行为。此外，温度升高也促使Dox从P-TN-Dox纳米凝胶中更快地释放。肿瘤细胞膜包覆对P-TN-Dox@CM纳米凝胶的药物释放特性影响较小。

图3. 纳米凝胶的温度/pH响应特性

纳米凝胶的光热转化性能

在连续808 nm激光照射下，P-TN纳米凝胶的温度迅速上升，在15分钟后达到62.0℃，而不含TN的溶液（水和PNA纳米凝胶）的温度几乎没有变化。P-TN-Dox和P-TN-Dox@CM纳米凝胶的温度上升与P-TN纳米凝胶相似，表明Dox的封装和细胞膜包覆对纳米凝胶的光热性能影响较小。P-TN-Dox@CM纳米凝胶的温度升高呈浓度依赖性和激光功率密度依赖性。此外，与ICG相比，P-TN-Dox@CM纳米凝胶表现出强大且持久的光热转化能力，即使在五个周期后，温度仍可升至约64℃，显示了其良好的光热稳定性和可重复性。P-TN-Dox纳米凝胶的光热转化效率（PCE）为54.1%，超过了ICG等临床常用的光热剂。

图4. 纳米凝胶的光热转化性能

细胞内吞、同源靶向及毒性试验

通过激光共聚焦显微镜观察，P-TN-Dox@CM纳米凝胶进入细胞的量比P-TN-Dox多，证明细胞膜包覆策略可提高细胞对纳米凝胶的摄取量。为了探究同源靶向的性能，研究了P-TN-Dox和P-TN-Dox@CM纳米凝胶在不同细胞系中的细胞摄取行为。结果显示，各细胞系对P-TN-Dox的摄取差异不明显。而对P-TN-Dox@CM的摄取量中，4T1组提供了最强的Dox荧光信号，分别比Hela组、3T3组和T24组高2.14倍、1.90倍和4.57倍。因此，同源靶向效应赋予了P-TN-Dox@CM纳米凝胶在同源4T1细胞中积累的能力。MTT毒性试验结果显示，在NIR照射下，装载有TN的纳米凝胶表现出较好的光热杀伤性能，且杀伤效率随着给药浓度增加或激光功率提高而加强。此外，在化疗-光热协同杀伤实验中，P-TN-Dox@CM+L组提供了最强的杀伤效应，展现出协同的抑制效果，IC50值为2.14 μg mL^-1，分别比单一化疗组（P-TN-Dox@CM暗处理）和单一光热治疗组（P-TN@CM+L）低2.99倍和2.78倍。

图5. AIE纳米凝胶的细胞内吞、同源靶向及细胞毒性

体内荧光成像和光热成像

为了探索纳米凝胶在体内肿瘤成像中的潜力，研究者们对比了P-TN-Dox和P-TN-Dox@CM纳米凝胶的荧光成像。结果显示，P-TN-Dox@CM纳米凝胶在肿瘤内的荧光信号强度明显高于P-TN-Dox纳米凝胶，证明肿瘤细胞膜包覆显著增强了纳米凝胶在肿瘤内的积累效果。体外成像结果也显示，P-TN-Dox@CM纳米凝胶的肿瘤内积累是P-TN-Dox纳米凝胶的3.27倍。进一步进行了体内光热成像，结果显示P-TN-Dox@CM纳米凝胶在808 nm激光照射下温度升高最快，可达到52.8℃，这说明同源细胞膜伪装策略赋予了纳米凝胶出色的肿瘤特异性靶向能力。P-TN-Dox@CM纳米凝胶不仅具有产热能力，还可用作体内荧光和光热成像的显影剂，实现对药物的实时监测，为成像引导的精准治疗提供支持。

图6. AIE纳米凝胶在活体内的荧光成像和光热成像

体内抗肿瘤性能和生物安全性评价

研究者们进一步评估了纳米凝胶在活体内的抗肿瘤性能和生物安全性。在小鼠模型中，该纳米凝胶表现出较好的肿瘤积聚和保留能力，增强了化疗-光热协同治疗的效果。通过808 nm激光照射，P-TN-Dox@CM表现出优秀的肿瘤生长抑制效果，14天后几乎完全消除了肿瘤。此外，纳米凝胶的药物控制释放特性有助于降低传统化疗药物的不良副作用。对主要器官的组织学分析和血液生化指标的检测表明，该纳米凝胶在体内表现出良好的生物相容性和安全性。

图7. 体内抗肿瘤性能

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研究结论

在该工作中，研究者们成功地设计了一种智能纳米系统（P-TN-Dox@CM）用于同源靶向、双模荧光/光热成像和多刺激触发的精准疗法。该多功能纳米平台不仅在体内外表现出高效的抗肿瘤疗效，还通过高对比度的成像为治疗过程提供了实时监测，在肿瘤精准治疗中展现出极大的潜力，可望成为一种理想的药物传递平台。

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作者简介

唐本忠院士、赵征教授和熊玉教授为本文通讯作者。

唐本忠教授1982年获华南理工大学学士学位，1985年、1988年先后获日本京都大学硕士、博士学位。曾在多伦多大学从事博士后研究、日本NEOS公司中央研究所任高级研究员。1994–2021年在香港科技大学工作。2009年、2017年、2020年先后当选中国科学院院士、亚太材料科学院院士、发展中国家科学院院士。2021年加入香港中文大学（深圳）担任理工学院院长、校长学勤讲座教授。主要从事高分子化学和先进功能材料研究。在聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission, AIE）这一化学和材料前沿领域取得了原创性成果，是AIE概念的提出者和AIE研究的引领者。已发表学术论文2,000多篇，总引用超180,000次，h因子为187。在学术会议上作了500多场邀请报告，拥有100多项授权专利。现任德国Wiley出版社发行的Aggregate《聚集体》杂志主编以及20多家国际科学杂志顾问、编委或客座编辑等。2014年至今连续当选全球材料和化学双领域“高被引科学家”。2007年获Croucher基金会高级研究员奖，2012年获美国化学会高分子材料科学与工程分会MACRO讲座奖，2014年获伊朗国家科技部颁发的Khwarizmi国际奖，2015年获广州市荣誉市民称号，2017年获国家自然科学一等奖、何梁何利基金科学与技术进步奖，2021年获Nano Today国际科学奖，2023年获生物材料全球影响力奖。

赵征，香港中文大学（深圳）理工学院助理教授，校长青年学者，中国人体健康科技促进会临床微生物与感染精准专业委员会常务委员，中国抗癌协会医工整合专业委员会委员、中国感光学会光学传感与诊疗专委会委员、深圳市分子聚集体功能材料重点实验室副主任，港中深第二附属医院AIE临床转化中心执行副主任，香港中文大学（深圳）材料科学与工程硕士项目主任。获首届中国化学会朱道本有机固体青年创新奖、Materials Chemistry Frontiers新锐科学家、Journal of Materials Chemistry B新锐科学家等荣誉称号，2022-2023连续入选斯坦福大学全球前2%顶尖科学家榜单。赵征教授于中国科学院上海有机化学研究所取得博士学位，后赴香港科技大学化学系进行博士后研究，2021年加入香港中文大学（深圳）理工学院开展研究工作。当前的研究兴趣包括新型聚集体光功能材料、聚集体光敏剂及其应用、近红外二区材料及其应用。已在Natl. Sci. Rev、 Nat. Commun、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、Matter、ACS Central Science.、Adv. Mater等国际顶级期刊发表论文90余篇，包括13篇ESI高被引论文，论文总计被引用7800余次，H-index为48。目前兼任科学出版社聚集诱导发光系列丛书编委，Aggregate期刊顾问编委，National Science Review期刊青年编委，Smart Molecules期刊青年青年编委，Chinese Chemical Letters 期刊青年编委，《集成技术》期刊青年编委，National Science Review客座编辑，Biomaterials期刊客座编辑等。

熊玉，深圳大学助理教授，中科院上海有机化学研究所博士，香港浸会大学和港科大深圳研究院博士后。2019年4月入职深大材料学院。主持国家自然科学基金项目1项，广东省自然科学基金1项，深圳市基础研究项目2项，中国博士后科学基金面上一等资助项目1项。主要研究方向为有机室温磷光材料和聚集诱导发光材料，目前已在Angew. Chem.，Adv. Mater.，Adv. Funct.Mater.，Adv. Sci.等发表SCI论文30余篇。

供稿 | 赵征教授团队

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