黄爱龙教授团队在《Nature Medicine》发表论文深入揭示COVID-19患者抗体应答特征

2020年1月以来，为应对突发新冠疫情，在教育部和重庆市政府支持下，我校感染性疾病分子生物学（教育部）重点实验室黄爱龙教授团队与博奥赛斯（重庆）生物技术有限公司密切合作，同时，在重庆医科大学附属永川医院、重庆三峡中心医院、重庆市公共卫生医疗救治中心、重庆医科大学附属第三医院、重庆市人民医院、重庆市疾病预防控制中心，重庆市万州区人民医院以及重庆派金生物科技有限公司的大力协助下，全力开展SARS-CoV-2抗体检测系列试剂盒研发工作。2020年3月初，IgM/IgG试剂盒先后通过CFDA和CE认证。

在抗体检测试剂盒研发成功后，在教育部、重庆市科技局和重庆医科大学疫情防控应急项目资助下，团队集中研究COVID-19患者抗体应答特征，希望通过回答SARS-CoV-2感染与免疫相关的重要基本问题，为抗体检测在疫情控制中的应用提供科学指导。团队在黄爱龙教授领导下，以前期研发的SARS-CoV-2抗体化学发光检测系统为技术手段，通过横断面分析和纵向跟踪研究，揭示了COVID-19患者体内SARS-CoV-2抗体的应答与动态变化特征。

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4月29日，国际顶级期刊《Nature Medicine》在线发表了黄爱龙教授团队的最新研究成果，论文题目为“Antibody responses to SARS-CoV-2 in COVID-19 patients”。龙泉鑫副研究员、刘北忠教授、邓海君助理研究员、巫贵成主任医师、邓昆副教授、陈耀凯主任医师为文章第一作者，胡接力副研究员、陈娟研究员和黄爱龙教授为共同通讯。

该项研究报告了横断面研究中COVID-19患者的抗体应答情况。对285例COVID-19患者血清样本的横断面研究发现，症状出现后，随时间推移，患者SARS-CoV-2 IgG和IgM整体阳性率呈逐渐升高趋势，离发病时间愈久，IgG和IgM的检出率愈高。发病后17-20天，IgG阳性率达到100%（图1A）；而IgM阳性率在发病后约20-22天，也高达94.1%（图1A）。抗体滴度随发病时间亦呈现逐渐增高趋势（图1B）。此外，重症患者IgG和IgM水平较非重症患者高，但仅在发病早期二者之间的IgG水平差异有统计学意义（图1C）。

图1 横断面研究中COVID-19患者的抗体应答情况

研究成果揭示了COVID-19患者的抗体血清转换时间特征。纵向跟踪的COVID-19确诊患者中，26例在观察期内发生明确的抗体血清转换（抗体由阴性转变为阳性）。这些患者发生IgG和IgM血清转换的中位数时间均为发病后13天（图2A）。在时间上，IgM血清转换可以早于或者同步或者晚于IgG血清转换（图2B-D显示了几名代表性患者的具体情况），且并未发现抗体血清转换时间早晚与患者的临床特征之间有明显相关性。

图2 COVID-19患者的抗体血清转换时间特征

团队通过研究总结出COVID-19患者抗体滴度的动态变化特征。对确诊患者抗体滴度动态变化的纵向跟踪结果显示，在第一次检测到抗体阳性后6天，100%（19/19）患者IgG滴度进入平台期，不同患者IgG平台期的滴度差异可达20倍以上（图3A），IgM滴度也呈现出类似的结果。

该研究分析了WHO推荐用于中东呼吸综合征（MERS）的血清学诊断标准是否适用于COVID-19诊断。该MERS血清学诊断标准为：配对血清样本出现血清转换，或者恢复期IgG水平较急性期（最好采样与发病1周内）IgG水平升高4倍或以上。纵向跟踪队列中的41例被纳入分析，这些患者中，21例（51.2%）首次样本IgG为阴性，在后续某个（些）样本中IgG转变为阳性，符合“发生血清转换”标准；8例（19.5%）患者首次样本IgG即为阳性，在后续某个（些）样本中IgG滴度升高至首次样本的4倍以上，符合“IgG水平升高4倍或以上”标准；套用MERS的血清学诊断标准可以明确诊断70.7% (29/41)的COVID-19患者。首次血清采样时间较晚是造成该标准漏诊的主要原因。对于首次采样时间较晚的病例，重复血清样品中抗体阳性结果结合临床症状以及肺部影像学特征，可以确认SARS-CoV-2感染。需要强调的是，极少数确诊病例在观察期内未检出抗体，提示以病毒特异性抗体检测的血清学方法是基于病毒核酸检测方法的补充检测手段。

图3 COVID-19患者抗体滴度的动态变化特征及血清学诊断标准分析

研究成果显示了抗体检测用于COVID-19疑似病例鉴别诊断和密切接触者筛查的临床价值。为研究血清学检测对疑似病例的诊断价值，团队对52例COVID-19疑似患者进行了抗体检测。这些患者具有与COVID-19类似的呼吸道症状或CT影像学特征，但经过多次RT-PCR检测均为阴性。抗体检测结果显示，4例呈SARS-CoV-2 IgG或IgM抗体阳性，因而支持对其做出COVID-19诊断。另外，我们也对一个包含164名密切接触者的群体进行抗体检测。结果显示，在应用RT-PCR检测排除的148例中，有7例呈抗体阳性，且该部分病例一直未出现症状。

该项研究系统分析新冠病毒感染后机体抗体产生规律，同时也表明抗体检测可以作为核酸检测的补充辅助COVID-19诊断，尤其是对疑似病例的尽早确诊以及SARS-CoV-2的真实感染流行情况调查大有帮助。自疫情发生以来，黄爱龙团队立足于解决疫情防控中的实际问题，以重大需求为导向，充分整合产业、科研、临床、疾控等多个系统，有机协调，形成合力，充分发挥各系统优势，积极为科学抗疫、合理防控贡献力量。

来源：科研处  感染性疾病分子生物学教育部重点实验室

排版：钟志

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