文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(10) : 813-818
作者：毕立杰 袁方 杨方 杨西爱 李雯 康晓刚 江文
摘要
目的
探讨经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）探测脑血流分流信号对急性大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）的大脑半球大面积梗死（large hemispheric infarction，LHI）患者预后的早期判别价值。
方法
基于西京医院神经内科重症监护室神经重症病例前瞻性登记数据库，分析2012年1月至2016年6月所有急性大脑中动脉M1段闭塞的LHI患者的短期及长期预后。所有患者均于入院早期接受TCD检查，根据是否存在脑血流分流（flow diversion，FD）现象将其分为FD+组和FD-组，比较两组患者的院内病死率以及发病3、6、12个月的预后，运用卡普兰-迈耶生存曲线分析比较两组患者的长期生存率，应用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析FD现象对MCAO LHI患者发病3个月预后的预测价值。
结果
最终共73例急性MCAO LHI患者入组，其中45例（61.64%）纳入FD-组，28例（38.36%）纳入FD+组。单因素统计分析发现FD-组的脑疝发生率、机械通气应用率、院内病死率以及3个月、6个月、12个月不良结局发生率[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分>3分]均明显高于FD+组患者。多因素回归分析表明FD现象存在与否是脑疝（OR=28.943，95%CI 1.922~435.918，P=0.015）、机械通气应用（OR=11.151，95%CI1.614~77.018，P=0.014）以及患者3个月（OR=20.163，95%CI 3.048~133.362，P=0.002）、6个月（OR=3.525，95%CI 1.153~10.773，P=0.027）及12个月（OR=4.400，95%CI 1.387~13.960，P=0.012）不良结局的独立危险因素。ROC曲线分析提示存在FD现象可能可以预测MCAO LHI患者发病3个月时的预后情况。
结论
脑梗死急性期TCD检测中的FD现象可用于早期判别MCA0 LHI患者的预后。
脑梗死是神经科常见疾病之一，具有发病率高、致残率高和病死率高的特点。大脑半球大面积梗死（large hemispheric infarction，LHI）是指面积超过大脑中动脉2/3供血区域的梗死，由颈内动脉（internal carotid artery）远端或大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）近端闭塞并且缺乏足够的侧支血流量导致[1]，占所有缺血性卒中的2%~8%[2,3,4]。其预后很差，死亡风险高（病死率高达41%~79%[5]）。对LHI患者进行早期预后评估有助于其临床治疗决策及与家属进行有效的沟通。
既往研究表明，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score)、血栓负荷评分（Clot Burden Score）和侧支循环评分（Collateral Score，CS）均是基于辅助检查结果，可作为预测LHI患者预后的临床工具[6]，但是这3项评分都需要借助头颅影像学（CT、MRI或CTA）结果进行分析，评定方法相对复杂，也难以进行实时动态评估。经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）是近年来广泛应用于临床的无创血管评估技术，能够在床旁动态评估颅内大血管血液流速、血流方向、搏动指数、频谱形态等血流动力学指标。MCA供血区梗死患者的TCD结果常显示出大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）或大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）高速的血液流动，这种现象被称为脑血流分流（flow diversion，FD）[7]。研究发现，MCA供血区梗死患者的FD现象与软脑膜侧支循环存在直接相关[8]。因此，我们拟探索TCD检测结果中的FD现象对急性MCA M1段闭塞的LHI患者临床结局的早期预测价值。
资料和方法
一、研究对象
纳入2012年1月至2016年6月西京医院神经内科重症监护室神经重症病例前瞻性登记数据库中所有MCA M1段闭塞的LHI患者（研究流程见图1）。入组标准：（1）年龄≥18岁；（2）发病72 h以内；（3）经影像学证实梗死面积大于2/3 MCA供血区域；（4）经MRA或者CTA证实MCA M1段闭塞。排除标准：（1）发病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≥2分；（2）入院时已发生脑疝，生命体征不平稳，存在多系统功能障碍；（3）ACA变异（如单支、发育不良或缺如）或闭塞；（4）病变侧颈内动脉闭塞或狭窄≥50%；（5）TCD检查时颞窗显示不清。入组患者均根据临床指南给予综合规范的内科治疗。
FD:脑血流分流,图3同；MCA:大脑中动脉；mRS：改良Rankin量表；ACA:大脑前动脉
图1 研究分组流程图
Figure 1 Flow chart of the selection and grouping of patients
本研究为回顾性研究，通过西京医院伦理委员会批准（伦理批号：KY20140326），所有纳入的患者或其家属均已签署知情同意书。
二、研究方法
1．基线资料的收集：
提取所有患者入院时的一般情况（年龄、性别、病史、血压等）及病情严重程度等资料。病史包括脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、糖尿病及高脂血症。疾病严重程度由美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)、急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）来评价。
2．FD现象评估：
每例患者入院72 h内行床旁TCD检查，由1名经验丰富的TCD技师操作完成。TCD检查采用深圳得力凯医疗设备股份有限公司生产的双通道经颅多普勒仪（型号EMS-9U），探头频率为2 MHz。检测时先通过颞窗探查非病灶侧MCA的血流信号及频谱改变，以确定患者颞窗穿透良好,然后通过颞窗探查双侧MCA、ACA、PCA,MCA探测深度为45~65 mm。测量各个血管的收缩期血流速度（Vs）、平均血流速度（Vm）、舒张期血流速度（Vd）及搏动指数（PI）。TCD检查过程中，检测者已知颅内病灶的定位，记录双侧MCA、ACA、PCA的Vm及PI值，但不了解患者神经功能缺损情况及病情严重程度。根据以往文献[8]，我们将FD现象定义为病变侧ACA平均流速高于对侧ACA的30%，且PI小于1.2（图2）。
图2 大脑半球大面积梗死患者的脑血流量分流现象。A：MRI示右侧大脑中动脉M1段堵塞；B：TCD示左侧大脑前动脉正常的流速；C：TCD示右侧大脑前动脉血流分流现象。右侧大脑前动脉平均流速（68 cm/s）比左侧大脑前动脉平均流速（49 cm/s）高30%以上
Figure 2 Flow diversion measured by transcranial Doppler in patients with large hemispheric infarction
3．预后评估：
预后参数包括影像学中线移位、机械通气、院内死亡以及出院时、发病3个月、6个月、12个月时的神经功能缺损情况（应用，mRS评分进行评估）。对所有患者的评估均由2名经验丰富的神经科医师完成。通过电话随访患者本人或其照料者完成患者出院后的临床评估。将mRS评分≤3分定义为患者预后良好，mRS评分>3分定义为预后不良。
三、统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类变量用构成比表示，组间比较采用卡方检验、Fisher精确概率检验或连续校正检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
将人口学特征（年龄、性别）及疾病严重程度（入院GCS、NIHSS评分）作为混杂因素，构建多因素逻辑回归模型，分析FD现象对患者短期及长期临床结局的预测价值。采用统计学软件Graph Pad Prism 5对有无FD现象的大面积脑梗死患者进行卡普兰-迈耶生存分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析FD现象对MCA M1段闭塞患者发病3个月预后良好的预测能力。
结果
研究期间共收集LHI患者229例，其中156例患者因不符合入组或排除标准而被剔除（15例存在ACA变异或闭塞；27例TCD检查时颞窗显示不清；11例发病前mRS评分≥2分；22例入院时已发生脑疝、生命体征不平稳、多系统功能障碍；62例病变侧颈内动脉闭塞或狭窄≥50%；19例发病在72 h以上）。
最终共73例（31.88%）符合入组标准纳入研究，其中男性39例（53.42%），女性34例（46.58%），平均年龄（61±15）岁，28例（38.36%）患者有FD现象，45例（61.64%）无FD现象。
根据TCD结果将所有患者分为两组：FD+组（28例，38.36%）及FD-组（45例，61.64%），两组患者的基线资料详见表1。FD-组存在心脏病史的人数显著高于FD+组（P=0.031），而两组患者在年龄、性别、入院血压、入院GCS评分、NIHSS评分、APACHE Ⅱ评分、脑卒中史、高血压史、糖尿病史及高脂血症病史、对侧颈内动脉及对侧MCA M1段狭窄程度、溶栓治疗、去骨瓣减压术治疗方面的差异均无统计学意义（均P>0.05）。与FD+组相比，FD-组患者中线移位发生率（P=0.008）、机械通气使用率（P=0.010）、院内病死率（P=0.039）明显升高。发病3个月、6个月以及12个月的病死率和不良预后发生率亦明显升高（表2）。
多因素二元回归分析结果进一步表明FD现象存在与否是脑疝（P=0.015）、机械通气应用（P=0.014）、患者3个月（P=0.002）、6个月（P=0.027）及12个月（P=0.012）不良结局的独立危险因素（表3）。
卡普兰-迈耶生存分析表明，发病早期FD+组患者的1年生存率明显高于FD-组（图3）。ROC曲线分析显示，FD现象的存在对MCA M1段闭塞的LHI患者发病3个月的良好预后有可靠的预测价值（mRS评分≤3分），ROC曲线下面积为0.756，阳性预测率为32.1%，阴性预测率为95.6%。
图3 FD+组与FD－组患者卡普兰-迈耶生存分析结果
Figure 3 Kaplan-Meier analysis for flow diversion
讨论
TCD因其能够动态、直观地显示颅内及颈部血管的血流状况以及简便易携的特点，被广泛应用于脑血管疾病的筛查和评估。我们应用TCD检测ACA FD现象的存在与否，分析FD现象对MCA M1段闭塞的LHI患者预后的早期判别价值。研究结果显示，对于MCA M1段闭塞的LHI患者而言，发病早期存在FD现象患者的短期、长期预后均明显优于无FD现象的患者，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。
脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿[9]。软脑膜侧支循环是MCA远端分支与其他主要大脑动脉之间唯一的侧支循环通路。既往研究结果表明，当MCA闭塞时，ACA供血区域的血液灌注量明显增多[10,11]。从MCA分流至ACA的血流可通过开放的软脑膜侧支向缺血脑组织供血。因此，软脑膜侧支循环的存在与否被认为可以评估急性MCA闭塞患者接受溶栓治疗后的长期预后[12]。早前研究结果提示，FD现象可作为软脑膜侧支开放的指标，与脑血管造影存在较高的一致性[8]。
FD现象的定义在以往的文献中略有不同。Demchuk等[13]以堵塞侧的MCA平均流速作为参考，而本研究参考Kim等[14]的定义，以对侧同名动脉平均流速作为参考对象。堵塞侧的MCA平均流速往往很低，如果以此作为参考与同侧ACA进行比较，则会导致FD现象检测率虚高。另有研究提示两侧ACA平均流速存在30%的差异与软脑膜侧支循环的建立相关[15]。因此，我们定义FD现象为MCA供血区梗死同侧的ACA平均流速高于对侧ACA平均流速的30%，且PI值小于1.2。当MCA堵塞时，ACA比PCA发生平均流速的增加更为频繁，这可能和ACA与MCA的血流均来源于颈内动脉相关，并且ACA与MCA之间的血管吻合数量及面积均大于PCA与MCA之间的连接[9]，故我们在研究中关注两侧ACA的平均流速差。
Kim等[14]发现FD现象与MCA供血区域梗死患者的溶栓后早期神经功能恢复相关，但其FD+组和FD-组患者在发病后3个月的良好功能预后（mRS评分≤2分）差异并无统计学意义。Kim等[14]的研究样本量相对较小（47例），并且这些患者均接受了静脉溶栓治疗。我们在研究中纳入了73例因LHI伴有MCA M1段闭塞的患者，其中91.8%未经过溶栓治疗，研究结果显示72 h内TCD检查中存在FD现象的MCA M1段闭塞LHI患者的短期及长期预后均明显优于无FD现象的患者。
我们发现TCD所示的FD现象不仅与短期预后（如中线移位、机械通气以及出院时生存状况）相关，亦能预测急性LHI患者的长期预后，如发病3个月、6个月、12个月的神经功能恢复情况。FD现象的存在对LHI患者发病3个月后预后良好的阳性预测率为32.1%，阴性预测率为95.6%，说明FD现象的存在对发病3个月预后良好的预测能力相对较低，而FD现象的缺失能够精确预测患者发病3个月预后不良的发生情况。
既往已有文献报道发病时患者的NIHSS评分、梗死体积、CS、C反应蛋白水平等因素与急性LHI患者的预后相关[16]。我们的研究从影像学的角度找到了一个既能预测短期预后又能预判远期临床结局的简易方法，非常适合临床常规评估。今后的相关研究可进一步比较这些预后因素的预测能力强弱，也可以将不同角度的预后因素综合起来，建立一个更加系统的评估大面积脑梗死预后的临床量表。
值得注意的是，本研究的结论仅适用于MCA M1段阻塞所致的LHI患者，对颈内动脉颅内段阻塞导致LHI的预后判别价值还有待研究。此外，TCD检查操作者的技术水平可能会引起测量结果的偏差，需由经验丰富的专科技师操作。我们分析了TCD检测的FD现象在MCA M1段闭塞的LHI患者预后判别中的临床价值，这将为神经重症医生早期识别中线移位、呼吸抑制风险高的患者、早期预判预后不良的患者提供简便、有力的评价手段。今后的研究可进一步探索运用FD现象指导个体化的治疗是否能使患者获益，从而改善LHI患者的预后。
参考文献略