文章来源：中华神经科杂志,2019,52(4): 315-320
作者：傅增辉 姜岩 刘晶 陈迎 于绘丽 张广萍 杜姝 林再红 金艳 陈团团
摘要
目的
探讨慢性偏头痛患者伴发的胃肠道症状及其与睡眠障碍、焦虑和抑郁情绪之间的相关性。
方法
采用焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）、匹兹堡睡眠量表（PQSI）、胃肠道症状分级评分量表（GSRS）调查问卷，分别对2015年1月至2017年12月就诊于齐齐哈尔医学院附属第三医院的151例符合国际头痛学会国际头痛疾病分类第二版诊断标准的慢性偏头痛患者和同期收集的151名健康对照者的胃肠道症状、焦虑、抑郁、睡眠障碍以及相关危险因素进行对比分析。
结果
偏头痛组患者PSQI评分[（8.46±2.54）与（4.53±1.95）分，t=2.913，P<0.05]、SAS评分[（53.24±11.66）分与（39.58±8.63）分，t=3.112，P<0.05]、SDS评分[（51.09±8.80）分与（36.11±5.74）分，t=3.520，P<0.05]、GSRS评分[4.53（3.74，5.32）分与1.29（0.73，1.31）分，Z=30.804，P<0.05]均高于健康对照组，差异均具有统计学意义。慢性偏头痛患者中，139例（92.05%）存在至少1种胃肠道症状，各胃肠道症状总体发生率依次为腹胀（60例，39.74%）、排气增多（51例，33.77%）、排便不尽感（43例，28.48%）等。多元回归分析显示头痛程度、频率病程、PSQI评分、SAS评分、SDS评分是慢性偏头痛伴发胃肠道症状的主要危险因素。慢性偏头痛患者GSRS评分分别与PSQI评分（r=0.65，P=0.000）、SAS评分（r=0.42，P=0.000）、SDS评分（r=0.48，P=0.000）呈正相关。
结论
慢性偏头痛患者容易伴发胃肠道症状，且头痛程度、频率和病程、睡眠障碍、抑郁和焦虑水平是伴发胃肠道症状的主要危险因素。
偏头痛作为一种脑功能异常的原发性头痛疾病，在临床上较为常见，且反复发作，发作时往往伴有恶心、畏光、畏声、呕吐及不愿活动等症状。近年来，由于止痛药物的过量使用及预防性药物的滥用等诸多因素影响，使得偏头痛的慢性化趋势及程度越发严峻，且慢性偏头痛较发作性偏头痛对患者的身体健康和生活质量危害更大。临床研究证实偏头痛患者容易伴发睡眠障碍[1]、焦虑和抑郁情绪[2]，而胃肠道症状的发生与睡眠障碍的发生[3]、焦虑和抑郁水平密切相关[4]。我们将通过应用量表测评患者的胃肠道症状、焦虑、抑郁和睡眠情况，探讨慢性偏头痛患者伴发的胃肠道症状及其与焦虑、抑郁和睡眠障碍之间的相关性，为偏头痛的诊治提供新的思路。
资料和方法
一、研究对象
收集2015年1月至2017年12月就诊于齐齐哈尔医学院附属第三医院的偏头痛患者151例，均符合2013年国际头痛协会更新发布的国际头痛分类和诊断标准Ⅲ试用版（ICHD-3beta版）标准[5]，头痛频率≥15 d/月，持续时间>3个月。至少5次头痛发作符合（1）~（3）项的条件：（1）头痛持续4~72 h（未经治疗或治疗失败）。（2）头痛至少具有下列特征中的2项：①单侧性；②中、重度疼痛；③搏动性；④日常活动（如行走、爬楼梯）可诱发或加重，甚至避免此类日常活动。（3）头痛发作时至少具有下列1项：①恶心和（或）呕吐；②畏光和（或）畏声。排除标准：（1）其他原发性头痛和继发性头痛；（2）合并器质性消化系统疾病和（或）合并恶性肿瘤；（3）双向情感障碍、精神分裂；（4）痴呆；（5）酒精滥用者；（6）严重内科疾病；（7）书面及口语交流异常者。抽取151名与偏头痛患者年龄、性别、文化程度等相匹配的同期医院实习学生、患者家属等无头痛史或其他急慢性疾病史的健康人为对照组。
本研究为病例对照研究，整个研究均符合赫尔辛基宣言[6]及中国临床研究的伦理学要求，通过齐齐哈尔医学院附属第三医院伦理委员会审批[2014第（16）号]，所有受试者均签署知情同意书。
二、检测指标
对所有研究人员进行研究所需量表的相关培训，每位患者的所有量表评定均1次完成。（1）焦虑/抑郁自评量表[7]（Self-rating Anxiety/Depression Scale，SAS/SDS）：各包含20个项目，分为4级评分的自评量表，主要评定症状出现的频度，其标准为："1"表示没有或很少时间有；"2"表示有时有；"3"表示大部分时间有；"4"表示绝大部分或全部时间都有。各有的20个条目中有负性词陈述和正性词陈述，正性词陈述反向计分。按照SAS/SDS得分把焦虑/抑郁划分为3个等级，标准分<50分为好，51~59分为一般，≥60分为差。（2）匹兹堡睡眠量表[8]（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）：量表由23个项目构成，可划分为主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、安眠药物的应用、日间功能7个项目，每个成分按0、1、2、3来计分，PSQI总分≥8分即存在失眠症。按照PSQI得分把睡眠质量划分为3个等级，分别是PSQI≤4分为好、5分≤PSQI≤7分为一般、PSQI≥8分为差。（3）胃肠道症状分级评分量表[9]（Gastrointestinal Symptom Rating Scale，GSRS）：包含腹痛症状（3个条目）、反流症状（2个条目）、消化不良症状（4个条目）、腹泻症状（3个条目）和便秘症状（3个条目）5个项目。每个症状的严重程度采用Likert 4级评分法，0分表示无症状，3分表示非常严重。
三、统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件分析处理资料。符合正态分布且方差齐的计量资料用均值±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q25，Q75）]表示，方差不齐或呈偏态分布时采用Wilcoxon检验进行组间比较；计数资料采用例数表示，组间比较采用卡方检验；等级资料间比较采用Mann-Whitney U检验；采用多因素Logistic回归分析危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、健康对照组和偏头痛组的一般情况
本研究中偏头痛组共纳入151例患者，其中男性39例（25.82%），女性112例（74.17%），年龄18~71岁，体重指数20~28 kg/m2，受教育程度6~16年。健康对照组纳入151名研究对象，其中男性42名（27.81%），女性109名（72.18%），年龄18~74岁，体重指数21~27 kg/m2，受教育程度3~16年。两组受试者在性别、年龄、体重指数、受教育程度方面差异无统计学意义，详见表1。
二、健康对照组和偏头痛组不同量表的评分的比较
将健康对照组和偏头痛组的PSQI、SAS、SDS、GSRS评分进行比较，偏头痛组的患者评分均明显高于对照组。偏头痛患者的睡眠障碍、焦虑、抑郁、胃肠道症状均较对照组更为显著，详见表2。
三、偏头痛患者各胃肠道症状严重程度评分的累计频数
本研究纳入的151例慢性偏头痛患者中，139例（92.05%）存在至少1种胃肠道症状，各胃肠道症状总体发生率依次为腹胀（60例，39.74%）、排气增多（51例，33.77%）、排便不尽感（43例，28.48%）等，详见图1。
图1 慢性偏头痛患者各胃肠道症状严重程度评分的累计频数
四、不同因素下偏头痛患者消化道症状评分的比较
偏头痛疼痛程度、持续时间、发作频率、病程、PSQI评分、SAS评分、SDS评分都是显著影响因素，详见表3。而有无先兆、头痛家族史、年龄受教育年限与偏头痛并发胃肠道症状无关。以GSRS评分为因变量，行多元逐步回归分析提示头痛程度、发作频率、病程、PSQI评分、SAS评分、SDS评分是慢性偏头痛伴发胃肠道症状的危险因素，详见表4。
五、睡眠障碍、焦虑和抑郁情绪与胃肠道症状评分的相关性分析
经Pearson相关分析，我们发现慢性偏头痛患者的GSRS评分分别与PSQI评分（r=0.65，P=0.000）、SAS评分（r=0.42，P=0.000）、SDS评分（r=0.48，P=0.000）呈正相关。
讨论
随着临床研究的深入，人们逐渐认识到偏头痛与抑郁、焦虑情绪和睡眠障碍的相关性。偏头痛患者在体内、外多种因素诱发下，引发复杂的精神心理、情感反应和睡眠等功能改变[10]。偏头痛发作时，患者常伴有焦虑烦躁、抑郁、激越、惊恐和双向情感障碍等精神心理症状和入睡困难、多梦和睡眠维持困难等睡眠障碍。本研究中偏头痛患者睡眠障碍、焦虑、抑郁评分显著高于健康人，且偏头痛患者胃肠道症状评分亦高于健康人，进一步多元回归分析提示偏头痛患者的疼痛程度、持续时间、发作频率、病程、焦虑抑郁评分和睡眠评分均是伴发胃肠道症状的显著危险因素，相关性分析提示偏头痛患者胃肠道症状分别与焦虑、抑郁和睡眠情况具有一定相关性。
有研究报道，70%~80%的胃肠道功能紊乱的患者是因心情不佳、精神紧张导致的，例如食欲不佳、腹痛、腹泻甚至消化性溃疡等[11]。焦虑的程度与胃肠道症状的发生率成正比，且与消化内镜下胃肠道黏膜损伤成正比[12]。一项来自纽约大学的对于精神紧张或抑郁状态下胃肠道反应的报道发现，在恐怖、失望的情绪下，胃的运动与分泌甚至可能停止[13]。既然偏头痛患者容易伴发睡眠障碍、抑郁和焦虑等负面情绪，而后者又为胃肠道症状发生的危险因素，那么偏头痛很可能容易伴发胃肠道症状，而在本研究中偏头痛患者胃肠道症状评分显著高于健康对照组，且胃肠道症状与焦虑、抑郁及睡眠障碍具有一定相关性。有研究学者认为主管情绪活动的大脑区域兴奋性增强，可通过抑制中脑的止痛核团，提高脊髓下行躯体和内脏痛的反应强度，这是焦虑等偏阳性情绪反应常合并患者痛苦体验增强的主要机制之一；另外，大脑皮质兴奋后，可通过改变迷走神经的中枢核团进而影响肠神经系统的功能，从而导致消化系统运动、分泌和感觉功能异常的临床表现[14]。
偏头痛的发病机制十分复杂，至今尚无定论，目前认为"中枢致敏"起着关键性作用。中枢致敏是指中枢信号神经元的反应性增强即神经的过兴奋，包括下丘脑和皮质。而导致中枢致敏的主要物质包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine）等因子，这些因子使中枢致敏后机体痛阈下降，持续的阈上伤害性刺激进一步增强中枢致敏作用[15]。有报道根据中枢神经系统与消化系统间存在的相互作用，提出"脑-肠轴"这一概念[16]，认为其是中枢神经系统与胃肠道功能相互作用的双向调节轴，是由中枢神经、外周神经、自主神经、肠神经等系统组成的一个神经-内分泌网络。"脑-肠轴"功能失调会引起焦虑症、抑郁症和胃肠运动障碍等多种疾病[17]。有研究显示，多巴胺和5-羟色胺等物质也参与胃肠道与大脑的双向信息传递[17]，且与偏头痛的发生具有关联性[18]。在生理条件下，该轴负责调节消化过程（即运动与分泌）、免疫功能以及对内脏刺激的感知和情绪反应[19,20]。据此推测，慢性偏头痛患者容易伴发胃肠道症状，但出现的胃肠道症状又同时加重偏头痛的头痛程度、持续时间、发作频率并延长病程。在"脑-肠轴"基础上，又提出"微生物-脑-肠轴"概念，研究证实，肠道微生物发生改变可能与多巴胺等神经递质水平失衡有关[21]，而多巴胺递质水平异常与偏头痛法发生相关[18]，且肠道微生物菌群失衡通常会引起胃肠道症状。笔者认为慢性偏头痛与其伴发的胃肠道症状相互作用，二者紧密联系，相互促进，影响疾病预后。
偏头痛与肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）发病具有一定关联性，一项大样本IBS患者调查[22]显示，IBS患者中偏头痛患病率是正常人群的3.36倍；而偏头痛患者中IBS的患病率也显著增高[23]。IBS是以反复疼痛、腹部不适伴排便习惯改变并缺乏器质性病变为特征的常见功能性疾病，其诊断需排除器质性胃肠疾病。与偏头痛的病理生理机制类似，IBS的发病也会使肠神经系统反复激活[24]，引起中枢致敏。高频率的长期头痛，使患者机体对疼痛敏化，同时由焦虑等因素激活肠神经系统和"脑-肠轴"网络，易致合并IBS，这可能是偏头痛和IBS共病的机制之一。本研究中慢性偏头痛患者胃肠道症状评分偏高的原因之一很可能由于并发IBS而产生，但尚需进一步临床研究。有研究认为头痛发作频率越高、病程越长，激活"脑-肠轴"的可能性越大，合并IBS的可能性越大[25,26]，也许能够解释成为本研究中慢性偏头痛患者疼痛程度、头痛持续时间、头痛发作频率和病程为并发胃肠道症状的危险因素的原因之一。
最后，在研究慢性偏头痛伴发的相关症状时，应把焦虑、抑郁、睡眠质量以及胃肠道症状等综合评估作为一个整体，更能充分全面反映慢性偏头痛相关疾病的共患情况。积极进行慢性偏头痛健康卫生宣教及预防治疗性药物干预，或许减少慢性偏头痛合并胃肠道症状的机会，尚需进一步深入的研究。
本研究存在一定的局限性，样本量较少，尚需进一步扩大样本研究，仅对慢性偏头痛患者的胃肠道症状展开研究，而忽略胃肠道的病理生理状态，且焦虑抑郁易伴有躯体化障碍，因此在研究中胃肠道症状可能存在躯体化症状，尚需进一步做胃肠镜等物理检查的关联性研究。另外，在研究过程中发现，慢性偏头痛患者通常会伴有食欲缺乏，其发生率相对较高，而本研究选用的工具中没有包含食欲缺乏方面的评定指标，因此，本研究结果可能不能全面反映慢性偏头痛患者胃肠道症状的发生率和严重程度。
参考文献略