【综述】视网膜血管病伴白质脑病和多系统损害的研究进展
文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(8) : 862-866.
作者：姜方超 钟镝 李国忠
摘要
视网膜血管病伴白质脑病和多系统损害是一种罕见的遗传性脑小血管病，临床表现以早发的视力障碍、肝肾功能异常和神经系统症状为特征，影像学检查常被误诊为肿瘤或瘤样脱髓鞘病变而进行有创检查。早期正确识别对优化治疗策略、综合管理至关重要。文中对近年来视网膜血管病伴白质脑病和多系统损害的相关研究进展进行综述，旨在提高临床医师对该病的诊断水平，以指导治疗及明确下一步的研究方向。
视网膜血管病伴白质脑病和多系统损害（retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations，RVCL-S）是一种由3′端修复核酸外切酶1（three-prime repair exonuclease 1，TREX1）基因突变引起的常染色体显性遗传的小血管病［1］。RVCL-S常累及血管丰富的脏器组织如视网膜、脑、肾和肝等，并继发多脏器功能障碍导致患者早亡［2］。目前国外文献报道的RVCL-S约有200例［3］，而国内仅有4例报道［4, 5, 6, 7］，目前临床医师对RVCL-S的认识仍然很不充分。为了提高临床医师对该病的认识，现就RVCL-S的临床表现、影像学特征、病理和遗传学改变作一系统综述。
一、概述
脑视网膜血管病、遗传性血管性视网膜病和伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病（hereditary endotheliopathy with retinopathy，nephropathy and stroke，HERNS）最初被认为是3种不同的疾病［8］。但在2001年Ophoff等［8］通过连锁分析首次证实这3种疾病的致病基因具有相同的位点，并将致病基因定位在染色体3p21.1- p21.3上。最终，研究者于2007年证实这3种疾病的致病基因均为TREX1 基因C-端的移码突变，此后这3种疾病被统称为视网膜血管病伴白质脑病（retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy，RVCL）［9］。2016年Stam等［10］在Brain杂志发表了他们对来自11个家系的78例RVCL患者的临床资料和影像特征的详细研究，结果显示RVCL不仅包括视网膜和神经系统症状，还包括肝病、贫血、肾病、高血压病、雷诺现象和消化道出血等多系统损害，因此将此类疾病统一命名为RVCL-S，并制定了第一版可操作性的诊断标准。2018年Palzer等［2］对来自3个RVCL-S荷兰家系的33例患者和37名家族成员的临床资料进行详细研究，确定了RVCL-S各系统疾病的发生发展顺序，并发现亚临床甲状腺功能减退同样为RVCL-S的支持特征，因此对RVCL-S的诊断标准进行了修订。
二、病因和发病机制
TREX1基因位于3p21.1-p21.3，全长2 126 bp，仅包含1个外显子，编码位于内质网上的具有核酸外切酶活性的TREX1蛋白。TREX1蛋白是哺乳动物细胞内含量最丰富的DNA 3′-5′核酸外切酶，包含314个氨基酸，其N末端起到核酸外切酶的作用，而C末端将蛋白锚定在内质网上［11］。TREX1蛋白在DNA的修复和复制以及基因组DNA的降解和细胞凋亡过程中起着重要作用［11］。研究结果表明TREX1蛋白与SET复合物有关。在颗粒酶A介导的细胞凋亡过程中TREX1蛋白作为SET复合物的一部分参与降解单链DNA［11］。单链DNA在TREX1蛋白缺陷的细胞质中持续存在，可激活Ⅰ型干扰素反应而引发全身炎症和自身免疫。因此，TREX1蛋白在维持宿主对细胞质自身DNA的天然免疫耐受中具有保护作用［12］。
TREX1基因的N末端的突变可引起TREX1蛋白的活性降低导致多种自身免疫性疾病，如Aicardi-Goutieres 综合征、系统性红斑狼疮和家族性冻疮样狼疮。而TREX1基因C末端的移码突变导致核酸外切酶不能锚定在内质网上，即使保留了TREX1蛋白的活性仍不能发挥其应有的作用，可引起RVCL和系统性红斑狼疮［11］。TREX1基因的移码突变如何导致RVCL-S目前尚不清楚，可能与TREX1基因不依赖核酸外切酶活性调节寡糖基转移酶以抑制免疫激活有关［13］。TREX1基因C末端的截短使寡糖基转移酶复合物的功能失调，导致多聚糖载体释放出游离聚糖，并激活免疫反应，引起自身抗体的产生。目前已经证实，在TREX1基因移码突变的小鼠体内存在显著升高的非抗核抗体，并且使用寡糖基转移酶抑制剂阿克拉霉素可纠正聚糖的产生和免疫缺陷［14］。但病理研究显示RVCL-S并没有血管炎的特征，甚至不是主要的自体免疫性疾病［10］。
三、临床表现
RVCL-S是一种累及多系统，尤其是眼、脑和肾等血管丰富的脏器的小血管病。典型的RVCL-S表现为：20岁以后出现血管性视网膜病和雷诺现象并进行性加重；35岁前后出现肾病，40岁以后出现肝病和贫血，部分患者出现偏头痛和亚临床甲状腺功能减退，此时视网膜血管病的症状仍不严重；50岁前后可出现与颅内白质脑病和占位性病变相关的脑功能障碍并逐渐进展，多于60~65岁死亡［2，12］。
RVCL-S的血管性视网膜病主要表现为视力下降和视野缺损，神经系统症状表现为局灶性神经功能缺损、偏头痛、认知障碍、精神症状和癫痫等［2，10，12］。局灶性神经系统症状主要包括偏瘫、面瘫、失语和偏盲等［10，12］。随着病程进展认知能力逐渐衰退，出现淡漠、烦躁、记忆和判断困难等症状［12］。精神症状常见，主要包括抑郁和焦虑［10］。
RVCL-S的多系统损害表现包括肝病、贫血、肾病、高血压病、雷诺现象和消化道出血等［10］。肾脏疾病通常以肌酐轻-中度升高和轻度蛋白尿为特征，但在某些家系中也可以很严重，甚至危及生命［2，10］。肝病通常表现为碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶的轻度升高［2］。最近的一项横断面研究结果显示，亚临床甲状腺功能减退症是该病的常见表现，在40岁以上的患者中37%有亚临床甲状腺功能减退症［2］。轻度至中度贫血常见，通常为正常红细胞性贫血，部分与显微镜下胃肠道出血和毛细血管扩张有关。雷诺现象往往症状轻微，并不引起缺血性损伤，可自行缓解［10］。
四、辅助检查
（一）影像学表现
RVCL-S主要影响脑白质，且白质萎缩与病程呈线性关系，微血管缺血可能是RVCL-S神经退变的基础［15］。RVCL-S的影像学可表现为以下3种病变：幕上脑室旁和皮质下多发斑点样白质病变伴或不伴结节样强化，额叶多见［16］；白质内环形强化性病变和头颅CT显示的白质内点状钙化［10］。一系列的随访影像显示患者的点状非强化病灶可进展至强化病灶，有时甚至可进展至环形强化病灶；占位性环形强化病变和周围水肿常见于疾病晚期，具有弥散受限时间延长和长期强化的特点［16］，在应用皮质激素后病灶体积及周围水肿可明显变化［10］。RVCL-S典型的影像学特征见图1［17］。
图1 1例视网膜血管病伴白质脑病和多系统损害确诊病例的颅脑影像学变化过程（图片的使用已获得版权方许可）［17］。头颅CT显示右侧额叶低密度病灶伴点状钙化（A，B，箭头）；头颅磁共振成像（C）和T1增强（D）显示右侧侧脑室额角旁环状强化病变伴周围水肿。4年后同一位患者的头颅磁共振成像（E）和T1增强（F）显示左侧侧脑室旁新发环形强化病灶伴周围水肿和占位效应
Figure 1 Brain imaging changes of one case of retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations (using of the pictures has been licensed by the copyright owner) [17]
（二）眼底检查
视网膜病变的早期特征是毛细血管扩张、微动脉瘤和棉絮状斑点，而在晚期阶段出现中央凹周围毛细血管闭塞和新血管形成［10］。部分患者可合并黄斑水肿和新生血管性青光眼［12］。
（三）基因检测
分子遗传学检测证实TREX1基因C末端的移码突变即可明确诊断。在已报道的TREX1基因突变中V235fs和T249fs为热点突变位点［2，10，17, 18］。
（四）病理学特征
RVCL-S的组织病理学特征为系统性血管病伴管腔狭窄和基底膜的多层化改变［10］。脑组织病理学检查可见白质内多发缺血坏死灶伴颗粒状钙化和血管壁增厚、管腔狭窄的小血管［10，19］。纤维素样坏死、外膜纤维化、管腔狭窄以及血管壁透明样变是病变区小血管的主要病理学特征［10］。基底膜可见不规则增厚和分层现象［10］。肾组织病理检查显示肾小动脉硬化、小动脉性肾硬化以及局灶性或弥漫性肾小球硬化［10］。光镜下广泛存在的毛细血管壁非典型双轮廓征（非双轨样）是其特征性表现［20］。免疫组织化学染色显示TREX1蛋白广泛存在于中枢神经系统和内脏器官的细胞核内，视网膜尤其明显，这种分布异常可能与白质变性的血管病相关［19］。
五、诊断和鉴别诊断
（一）诊断
2016年Stam等［10］提出了RVCL-S的第一版诊断标准，确定了该病的诊断框架。2018年Pelzer等［2］对该诊断标准做了部分修正，推出了目前使用的诊断标准（表1），用以识别可能的RVCL-S患者以进行下一步TREX1基因检测。
（二）RVCL-S的鉴别诊断
RVCL-S的鉴别诊断相对困难，目前国内诊断的4例患者均进行了脑组织和（或）周围神经及皮肤活组织检查［4, 5, 6, 7］。国外文献报道的RVCL-S早期多被误诊为胶质瘤或瘤样脱髓鞘病变［17, 18，21, 22, 23］。磁共振增强扫描呈现的“开环样”强化和垂直于侧脑室壁呈“梳齿样”结构的扩张静脉影对于瘤样脱髓鞘病变的诊断具有一定特异性［24］。而胶质瘤同样可表现为环形强化伴周围水肿，影像学难以与RVCL-S相鉴别。但笔者通过观察发现，RVCL-S的环形强化边缘多与侧脑室前角相连［1，4，10，15, 16, 17，23］，如果发现颅脑CT白质内的点状钙化灶结合阳性家族史和多系统损害的症状更支持RVCL-S的诊断。
六、治疗和评估
对RVCL-S目前尚无特异性治疗方法，以对症支持治疗为主。对视网膜血管病可采用激光治疗以预防和减缓视力障碍的发展。对终末期肾病可能需要肾脏替代治疗；对于患有脑血管源性水肿的患者，可考虑使用皮质类固醇激素治疗，但尚无证据证明激素对病变有治疗作用。针对高血压、偏头痛、癫痫发作、甲状腺功能减退等多种内科疾病可按照目前的诊治指南给予治疗［1，12］。应避免对急性缺血性脑卒中进行静脉组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗，目前仍没有证据支持抗血小板和免疫抑制剂的有效性［1］。建议患者40岁以后每年进行一次全面的体检，包括认知功能及精神状态。建议对有风险的患者家属进行遗传学筛查，以便发现那些能从早期治疗和预防措施中受益的基因携带者［12］。
七、总结
RVCL-S是一种由TREX1基因突变导致的常染色体显性遗传的脑小血管病。虽然近年来人们对TREX1蛋白的研究取得了很大进步，但其如何导致RVCL-S的确切机制仍不清楚。需要注意的是该病易被误诊为胶质瘤或瘤样脱髓鞘病变，阳性家族史、多系统性损害和颅脑CT显示的白质内点状钙化有助于鉴别诊断。目前对RVCL-S尚无特异性治疗方法，有关颅内占位性病变是否应用激素治疗仍无定论。RVCL-S发病机制及治疗方法仍需进一步研究。
参考文献略