【综述】可逆性帕金森综合征的研究进展
文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(7) : 775-782
作者：浦婷 陈涛 许梦圆 孟徐 唐佳 雷小光
摘要
帕金森综合征是一种由多种原因引起的临床综合征，主要表现为运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳等。常见的疾病发展模式为隐匿起病、逐渐进展、极少自然缓解。但临床上有一些帕金森综合征患者病情会发生好转、自然缓解或“治愈”，被称为可逆性帕金森综合征（RP）。通过检索相关文献，文中将RP归类为12种不同类型：药物性、中毒性、感染性、颅内血管性、脑结构病变相关、颅内压改变相关、内环境失衡性、内脏疾病相关、酒精戒断相关、手术相关、免疫接种性、放射治疗性RP，旨在为临床医生提供帕金森综合征临床诊疗的更多思路，以促进临床医生尽早对帕金森综合征进行合理的鉴别和诊治。
帕金森综合征是一种由多种原因引起的临床综合征，主要表现为运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳等［1］，包括原发性帕金森病、帕金森叠加综合征、继发性帕金森综合征和遗传性帕金森综合征［2］。常见的疾病发展模式为隐匿起病、逐步进展、极少自然缓解。但是，早在1947年发布的相关文献中，已经有研究者注意到部分帕金森综合征是可逆的，尤其是伤寒感染后的病例中［3, 4］，有学者用“完全恢复的”“短暂的”对其病情可逆性进行了描述。临床上将一些会发生好转、自然缓解或可治愈的帕金森综合征，称为可逆性帕金森综合征（reversible parkinsonism，RP）。我们总结近年来相关领域的研究进展，为RP的临床诊疗提供新思路。
我们按照不同病因将RP归类为12种不同类型：药物性、中毒性、感染性、颅内血管性、脑结构病变相关、颅内压改变相关、内环境失衡性、内脏疾病相关、酒精戒断相关、手术相关、免疫接种性、放射治疗性，以促进临床医生尽早对帕金森综合征进行合理的鉴别和诊治。
一、不同类型的RP
（一）药物性RP
药物性帕金森综合征（drug-induced parkinsonism，DIP）是指患者在服用损害多巴胺系统功能的药物后出现的帕金森综合征［5］，大多数在停药后的几周到几个月内会明显改善。DIP是最为临床医生所熟悉的RP，我们将可逆的DIP简要总结如下。
1.多巴胺能拮抗剂：研究发现诱发DIP最常见的药物是多巴胺能拮抗剂（占54%）［6］，而抗精神病药物是最具代表性的多巴胺受体拮抗剂。一项前瞻性研究结果提示约1/3的受试者在使用抗精神病药物期间出现RP［7］。部分研究表明曲美他嗪（trimetazidine）能引起RP，患者在服用曲美他嗪4个月至20年后出现帕金森综合征，1/2以上的患者可在停药后数月症状完全消退［8, 9, 10］。也有研究结果表明用于缓解女性绝经潮热的维拉必利会引起帕金森综合征，停药后短期内可完全恢复正常［11, 12］。抗精神病药、曲美他嗪和维拉必利都属于D2多巴胺能拮抗剂，可通过阻断突触后多巴胺受体或耗竭多巴胺诱发帕金森综合征［12, 13］。
2.钙通道阻滞剂：有学者报道27例老年患者在服用氟桂利嗪14个月后出现帕金森综合征，在停药1个月或左旋多巴治疗后病情均得到改善［14］。动物实验也发现桂利嗪能诱发帕金森综合征，停用后可恢复正常［15］。桂利嗪和氟桂利嗪都属于钙离子通道拮抗，锥体外系症状是其常见不良反应，停药后大部分是可逆的。
3.抗癫痫药物：Sasso等［16］报道2例使用丙戊酸钠后出现帕金森综合征的年轻癫痫患者，其症状可自行消失。一项纳入364例使用丙戊酸钠癫痫患者的大型研究中，有5例患者出现帕金森综合征，用其他抗癫痫药物替代后，患者症状显著改善［17］。国内也有类似报道，在将丙戊酸钠减量［18］或换为托吡酯［19］后患者症状消失。在丙戊酸钠治疗过程中出现RP的机制尚不清楚，可能与GABA通路功能的短暂失衡［16］或基底神经节内多巴胺能神经元未丢失［20］有关。另外还有奥卡西平相关RP的报道，患者在停药后症状均得到缓解［21］。对于抗癫痫药物如丙戊酸钠、奥卡西平引起的帕金森综合征，大部分患者可在停用或换用药物3个月至1年后症状消退，少数患者也可自然恢复。在出现类似情况停用抗癫痫药物时，应考虑有无其他抗癫痫药物可以替代，达到平衡药物不良反应和控制癫痫发作的目的。
4.免疫相关药物：Wasserstein和Honig［22］首次报道了骨髓移植后环孢霉素A（cyclosporine A，CsA）治疗期间出现帕金森综合征的2例患者，分别在减少CsA剂量和给予左旋多巴治疗后症状改善。Ling和Bhidayasiri［23］及Kim等［24］也发现使用他克莫司代替CsA后帕金森综合征症状迅速消失。CsA相关RP的可能机制是对神经递质功能、神经胶质细胞磷酸化途径或转录因子的直接药物作用［24］。CsA相关RP患者帕金森综合征症状消失所需的时间似乎与CsA治疗的持续时间以及神经症状的严重程度有关［23］。此外，有研究报道经干扰素免疫治疗后，转移性肾癌患者出现运动迟缓、双腿静止性震颤等症状，在停用干扰素并使用抗帕金森药物治疗后患者完全康复，影像学表现也恢复正常，干扰素诱导RP可能与多巴胺转运体密度的代偿机制相关［25］。免疫治疗相关RP患者在停用或换用另一种免疫抑制剂或加用抗帕金森药物治疗后，症状可在短期内改善，但可能需要几个月的时间症状才能够完全消除。
5.其他药物：Olivé等［26］报道了1例术后每天服用300 mg哌替啶出现帕金森综合征的患者，停药并予多巴丝肼治疗1个月后症状消失，停药后无复发。Lieberman和Goldstein［27］也报道了2例短期内使用大剂量哌替啶会导致帕金森综合征的患者，停药后予抗帕金森药物治疗，症状完全可逆。有文献报道称过量奥曲肽可引发RP，在减少用药剂量后症状消失［28］。此外，也有治疗心绞痛的药物如马来酸哌克昔林引起RP的相关报道［29］。
（二）中毒性RP
1.农药中毒：Bhatt等［30］描述了5例有机磷中毒患者表现出类似帕金森病的症状，其中4例患者未经治疗得以完全康复。Arima等［31］报道了1例老年女性患者在摄入2，2-二氯乙烯基磷酸酯（敌敌畏）后表现为有机磷中毒及帕金森综合征症状，给予抗帕金森药物治疗后恢复正常。Müller-Vahl等［32］及Shahar和Andraws［33］也进行了类似报道。有学者还发现有机磷中毒患者在接受解碘磷定和东莨菪碱治疗后帕金森综合征症状完全消失［34］。有机磷农药中毒相关RP病情进展较快，在撤离有毒环境、解毒药及抗帕金森病药治疗后，症状可逆。其可能的机制是短暂的多巴胺-乙酰胆碱通路失衡［35］及多巴胺运输抑制［36］。
2.重金属中毒：Bowler等［37］和Han等［38］研究发现焊接工人锰中毒可表现为运动迟缓、肢体僵硬等帕金森综合征症状，在脱离工作环境后症状可自行缓解。Reches等［39］和Basile等［40］还报道了锂中毒相关的严重帕金森综合征患者，停止使用锂后症状消失。金属导致RP的机制目前仍不明确，可能与患者短期内接触过量金属，但未造成多巴胺神经元的完全损伤，只引起脑内基底节金属元素稳态失衡，影响多巴胺的代谢通路有关［41］。对于重金属中毒引起的帕金森综合征，撤离工作环境是患者症状缓解的关键。
3.其他毒物：还有关于海洛因及河豚毒素所致RP的报道。Heales等［42］发现海洛因诱发帕金森综合征可以在三磷酸腺苷治疗后消失，可能的机制是海洛因的热解物中存在四氢蝶呤代谢的可逆抑制剂，导致四氢蝶呤参与的多巴胺代谢发生可逆性改变。Galati等［43］在大鼠实验中发现，河豚毒素能使多巴胺含量减少，但过程可逆，认为与皮质和丘脑-苍白球通路功能活动的短暂改变有关。
总之，中毒性RP多由有机磷农药中毒及金属中毒引起，撤离相应环境后症状能够得到改善，甚至恢复正常，但有机磷中毒的患者多数仍需解毒或给予抗帕金森病药物治疗。
（三）感染性RP
1.病毒性：Guan等［44］发现EB病毒感染引起的帕金森综合征患者在使用抗病毒药物及多巴丝肼治疗后，患者完全康复，一些文献也进行了类似报道［45, 46］。Robinson等［47］发现2例老年患者在西尼罗病毒感染后快速出现帕金森综合征，经抗病毒治疗后症状消失。Lin等［48］报道了1例单纯疱疹病毒感染后的帕金森综合征患者，经阿昔洛韦治疗6周后恢复正常。除此之外，还有乙型流感病毒所致帕金森综合征的报道，经激素及抗帕金森药治疗1周后停药，患者症状消退，影像学恢复正常［49］。Falup-Pecurariu等［50］还报道了1例甲型流感病毒感染的RP患者。关于病毒感染引起RP的机制有很多观点，但均认为与基底神经节受累相关，感染可能直接或间接损伤黑质导致多巴胺能通路功能短暂缺失［44，46］。
2.寄生虫性：Verma等［51］首次描述了1例中脑囊虫病患者出现静止性震颤、齿轮样僵硬症状，吡喹酮及地塞米松治疗后症状消失。另一例类似的脑囊虫感染后帕金森综合征患者，激素冲击及左旋多巴治疗后症状显著改善，停药后病情无复发［52］。Chiou等［53］描述了首例恙虫感染引起的帕金森综合征患者，口服多西环素及金刚烷胺1个月后症状基本消失。脑囊虫继发的帕金森综合征与囊尾蚴囊肿引起的脑干炎症相关［51, 52］，待患者炎症得到控制后，其症状是可逆的。恙虫感染引起的RP机制目前仍不明确，Chiou等［53］认为与恙虫感染直接相关。
3.其他病原体：1例肺炎支原体感染后出现帕金森综合征的患者，在抗帕金森药治疗1个半月后，其神经症状完全缓解［54］。Tay等［55］和Al-Mateen等［56］也报道了类似的病例。除支原体外，还发现其他的病原体如军团菌［57］和布鲁菌［58］感染相关RP的报道。支原体感染相关RP的确切机制目前仍不清楚，推测支原体直接侵入大脑、免疫介导现象、毒性作用、血管损伤和高凝状态可能是其发病机制［59］。适当的抗生素治疗可能有助于改善支原体感染引起的帕金森综合征症状，抗帕金森药物治疗的必要性目前仍不明确。军团菌感染相关RP的机制可能是细菌内毒素作用或免疫介导反应［57］。
（四）血管性RP
1.静脉血栓形成：有研究报道静脉窦血栓形成患者出现帕金森综合征的相关症状，经肝素治疗1周后症状得到完全缓解［60, 61］。Alis等［60］推测其机制是继发于静脉血栓形成的间质和毛细血管压力增加导致的可逆性细胞肿胀。Federico和Zochodne［62］报道了1例与门静脉血栓形成相关的帕金森综合征患者，经乳果糖治疗3个月后门静脉再通，2年后患者病情完全康复。门静脉血栓形成导致RP的确切机制尚不明确，推测其可能与基底节的神经传递中断有关［63］。
2.动静脉瘘：有学者报道了2例硬脑膜动静脉瘘（dural arteriovenous fistula，DAVF）患者，临床表现为运动迟缓、肢体僵硬、静止性震颤，瘘管闭塞术后短期内病情得到完全康复［64］。还有研究结果提示DAVF相关的帕金森综合征均能在栓塞术后完全恢复正常［65, 66］。目前认为，DAVF相关的帕金森综合征与大脑低灌注［67］和深部内静脉引流障碍导致的基底节功能障碍有关［68］。因此，在临床工作中诊断帕金森综合征时，也需考虑DAVF这种少见病因，尽早识别，实现对因治疗、逆转症状。
3.缺血性脑血管病：Schirinzi等［69］报道了1例卒中后短暂性帕金森综合征，且推测健康侧多巴胺能活性的增加可能有助于损伤侧帕金森综合征症状的恢复。
（五）脑结构病变相关RP
在继发性帕金森综合征的病因中，慢性硬膜下血肿（chronic subdural haematoma，CSH）较为罕见。Guppy等［70］报道了一些中老年人可在数周至数月内快速出现帕金森综合征症状，经CT证实为CSH，接受锥孔引流血肿清除术后，数周内可完全恢复。Bostantjopoulou等［71］在回顾文献时也发现与CSH相关的帕金森综合征患者在接受手术后能够完全缓解。CSH导致的帕金森综合征的潜在机制可能涉及基底神经节的直接机械压迫和血管障碍等［72］。对于进展迅速的帕金森综合征患者，应进行CT检查以排除可治愈的病因。
（六）颅内压改变相关RP
1例自发性低颅压所致帕金森综合征患者，在脑脊液静脉瘘结扎术后几小时内症状开始好转，4个月后恢复正常［73］。Pakiam等［74］也进行了类似报道。正常颅内压脑积水也能导致帕金森综合征，脑室腹腔分流术可使症状完全改善［75, 76］。颅内压变化相关的帕金森综合征可能是由于脑干内受影响结构的牵拉和压迫［77］，解除病因后，症状可随之消失。
（七）内环境失衡性RP
1.电解质紊乱：脑桥中央和脑桥外髓鞘溶解症是常见的电解质紊乱引起的脱髓鞘性疾病。1例患者在高渗盐水快速纠正低钠血症后出现运动迟缓、双上肢震颤、步态异常等症状，头颅MRI提示同时存在脑桥中央及脑桥外髓鞘溶解，经激素和左旋多巴治疗6个月后，患者症状消失、MRI恢复正常［78］。Okada等［79］和Post等［80］报道了快速纠正低钠血症导致的脑桥外髓鞘溶解症患者出现帕金森综合征，可在激素治疗后症状消失或自行恢复。可见，快速纠正低钠血症引起的帕金森综合征可通过类固醇激素及抗帕金森药治疗逆转，少数也可自然恢复，其机制尚不清楚，有学者提出髓鞘溶解累及基底节区或脑桥时，可发生帕金森综合征［80］。
2.内分泌失调：帕金森综合征可继发于一些内分泌疾病，常见的包括甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能减退。1例甲状腺术后继发甲状旁腺功能减退症患者出现帕金森综合征，在补充钙和维生素D后完全康复［81］。之前有报道也表明甲状腺切除术后的甲状旁腺功能减退症在纠正低钙血症后，患者的帕金森综合征是可以逆转的［82］。
3.维生素水平异常：维生素B12缺乏是许多神经系统疾病的病因。我们在回顾文献时发现维生素B12缺乏可导致帕金森综合征，患者经抗帕金森药物治疗无效时，注射维生素B12后症状可得到迅速改善，最终可完全消失［83, 84, 85］。维生素B12缺乏导致帕金森综合征的病理生理学机制尚不明确，但有学者提出当人体维生素B12缺乏时，同型半胱氨酸和甲基四氢叶酸水平升高，二者的升高破坏了多巴胺神经元［86］。我们还发现维生素D缺乏或中毒都可导致RP。Derex和Trouillas［87］发现1例维生素D缺乏引起的帕金森综合征患者，在补充钙剂后症状完全消退。血浆低钙水平可能干扰了多巴胺的合成和释放［88］，因此，维生素D缺乏引起的钙代谢异常可导致黑质纹状体多巴胺短暂缺乏，从而导致RP。Chatterjee等［89］则描述了1例长期服用大量维生素D3后出现帕金森综合征的患者，充分饮水并服用襻利尿剂后症状完全缓解。
（八）内脏疾病相关RP
Fabiani等［90］和Park等［91］报道了2例尿毒症性脑病相关的快速进展性帕金森综合征，在接受血液透析治疗后症状逐渐消退，影像学也恢复正常。Cupidi等［92］报道了1例糖尿病肾病性脑病导致的急性帕金森综合征患者，患者在控制血糖后病情得到恢复。尿毒症相关的帕金森综合征发病机制尚不明确，目前推测是源于尿毒症毒素、代谢性酸中毒、糖尿病和低血糖等代谢因素，患者经血液透析后效果显著［93］。也有肝衰竭所致帕金森综合征的相关报道，患者对左旋多巴无反应，肝移植后半年内患者恢复正常，推测其发病机制是肝功能受损伴胆汁排泄障碍导致血清锰水平升高，锰沉积于基底节区所致［94］。因此，内脏器官发生病变时如尿毒症、急性肝衰竭都可导致RP。
（九）酒精戒断相关RP
一项关于帕金森综合征酒精戒断的随访研究发现，5例长期饮酒的患者在酒精戒断后出现帕金森综合征，3例患者经左旋多巴治疗后病情显著改善，另2例自然恢复［95］，可能的原因是突触前多巴胺缺乏或突触后多巴胺受体敏感性降低引起的急性但完全可逆的黑质纹状体多巴胺传递异常。
（十）手术相关RP
1985年美国学者报道了1例脑积水分流术失败后48 h内出现以静止性震颤为主的帕金森综合征患者，患者经分流修正术后症状完全消失，推测是患者分流失败时脑脊液压力急剧增加导致周围基底节受压所致［96］。相反，另外1例脑积水患者在分流术后出现了帕金森综合征，服用抗帕金森药后症状消失［97］，可能是因为手术修正时的剪切力导致黑质纹状体投射的机械破坏［98］或基底节结构的意外损伤。
（十一）免疫接种性RP
1.自身免疫性RP：Tan等［99］报道的1例长期患有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的患者表现为急性帕金森综合征，激素和环磷酰胺治疗后症状消失。SLE相关RP的机制可能是炎症导致皮质下额叶脑区可逆性功能障碍［99］。其他的免疫性疾病也会引起RP。还有部分学者发表了风湿性相关的RP、自身免疫胶质纤维酸性蛋白抗体相关的RP及无菌中性粒细胞炎性疾病相关的RP的个案报道［100, 101, 102］。综上所述，自身免疫性RP，一般继发于免疫基础疾病，起病较快，对类固醇激素反应较好，治疗后短期内病情可得到缓解。
2.接种性RP：Reijneveld等［103］报道的破伤风疫苗接种后及Yeh等［104］报道的甲型（血凝素1型神经氨酸酶1型）流行性感冒疫苗接种后突发帕金森综合征的患者，其症状都在抗帕金森药物治疗后消失。Reijneveld 等［103］认为是疫苗激活了免疫反应或者是疫苗载体的神经毒性作用所致。
（十二）放射治疗性RP
Voermans等［105］报道了1例儿童在颅咽管瘤放射治疗后，表现为严重的运动迟缓、肢体僵硬，之后又自发缓解，认为可逆机制可能是局灶性放射导致突触前和突触后多巴胺能黑质纹状体功能轻度下降，同时伴随血管源性水肿引起的苍白球和丘脑可逆性功能障碍。
参考文献略