【综述】帕金森病重要致病基因致线粒体功能损伤的机制研究进展

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(9) : 1025-1033

作者：潘慧琴 张然 荣爽 马露 廖静伶

摘要

帕金森病是一种严重危害中老年人健康、以黑质-纹状体多巴胺能神经元退行性损伤为主要病理特征的神经退行性疾病。由于其影响因素众多、致病的生物学机制复杂，截至目前临床仍缺乏针对帕金森病的有效治疗手段，相关研究一直是该领域的热点。近年来，多数关于帕金森病的报道共同提示其发生发展与线粒体功能损伤有关，而线粒体功能损伤常常受到复杂基因调控的影响。全基因组关联研究证明，单基因帕金森病基因位点与线粒体功能损伤相关。关于帕金森病致病基因如何调控线粒体功能损伤，进而影响神经元生理功能，最终导致帕金森病发生，目前各类研究尚无统一认识。文中围绕帕金森病重要致病基因致线粒体功能损伤的生物学机制，对既往的相关研究进行综述，以求为帕金森病致病机制的研究提示方向，也为帕金森病的线粒体靶向治疗策略的开发提供理论基础。

帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，会严重影响运动神经系统，对社会和家庭造成严重的疾病负担和经济负担。目前，我国65岁以上老龄人群中帕金森病发病率高达1.7%^［1］，由于帕金森病的发病机制不清，临床缺乏有效治疗手段。在当前我国快速老龄化背景下，进一步深入开展帕金森病的机制研究，探索帕金森病的治疗靶点，开发行之有效的治疗方案、降低疾病和经济负担显得尤为重要。

帕金森病患者的中脑黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）多巴胺能神经元丢失，以α-突触核蛋白（α-synuclein，SNCA/α-syn）聚集形成的不溶性路易小体（Lewy body）为典型病理特征。环境因素、遗传因素、老龄化、氧化应激、蛋白质稳态失衡及代谢稳态失衡及其相互作用等均可能参与帕金森病多巴胺能神经元的变性死亡过程。作为能量来源的线粒体，极易因外界毒素（线粒体电子传递链抑制剂、活性氧）或自身功能出现异常（自噬缺陷、转运受损和钙稳态失衡等），导致多巴胺能神经元出现凋亡、自噬、胀亡等，并最终导致帕金森病的发病。有研究者提出“了解家族性帕金森病是发现新疗法的机会”，例如，SNCA、富亮氨酸重复序列激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）、β-葡糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase，GBA）、空泡分选蛋白35（vacuolar protein sorting，VPS35）、人E3泛素蛋白连接酶（Parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase，PRKN/Parkin）、PTEN（phosphatase and tensin homolog）诱导激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）和DJ-1基因等可遗传基因突变时可引起单基因关联帕金森病^［2］。大量研究证明帕金森病单基因突变与线粒体功能损伤以及受损线粒体降解有关（表1），但这些基因介导帕金森病致病机制的信号通路，以及稳态和病理生理状态下的神经保护机制仍未十分明了。我们将根据目前的相关研究，综述帕金森病重要致病基因致线粒体功能损伤的生物学机制，为进一步探讨帕金森病致病机制研究以及探索治疗靶点提供理论基础。

一、线粒体功能损伤在帕金森病发生中的作用机制

线粒体是真核细胞中最常见的细胞器，可通过细胞内的氧化磷酸化产生能量，将三磷酸腺苷转化为ATP，为神经元提供能量。细胞内的线粒体不断发生融合分裂和降解，在机体正常生理功能下，线粒体生命周期处于动态平衡状态。当细胞代谢需求改变时，线粒体将重塑自身网络系统以适应能量需求的变化。当线粒体功能损伤时，细胞内功能异常的线粒体和产生高水平氧自由基的线粒体将过度聚集，释放大量神经毒性物质（如活性氧），使多巴胺能神经元无法维持其正常的生理功能甚至死亡，最终引发帕金森病^［3］。

二、线粒体动力学受损在帕金森病发生中的作用

线粒体是高度动态的细胞器，其分裂-融合的动态过程为线粒体动力学。线粒体分裂受动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）和线粒体裂变蛋白1（mitochondrial fission 1 protein，FIS1）控制。当线粒体发出分裂信号时，Drp1从胞质移位到线粒体外膜，与FIS1相互作用，Drp1形成螺旋结构环绕线粒体并分裂线粒体^［4］。与线粒体分裂相比，线粒体融合受线粒体融合蛋白1/2（mitochondrial fusion protein 1/2，Mfn1/2）融合线粒体外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）、内膜蛋白（optic atrophy）融合线粒体内膜（inner mitochondrial membrane）的调控^［5, 6］。线粒体分裂与细胞凋亡有关，线粒体分裂增多可导致线粒体片段化，膜电位下降，ATP产生减少。线粒体融合通过蛋白质、线粒体呼吸链复合体和线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）交换实现功能互补，如果融合受损将导致突变率增加和基因组丢失。线粒体融合分裂受损可导致线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）缺陷和活性氧的显著增加^［7, 8］，使多巴胺能神经元能量摄取不足而死亡。

Miro是线粒体外膜Rho GTPase家族的一员，主管线粒体运动的外膜蛋白。线粒体通过Miro1连接微管蛋白在细胞中运输，通过在有丝分裂早期降解阻止线粒体功能损伤。神经元发生突触活动后，Miro调节线粒体转运，经谷氨酸刺激，Ca²⁺和ATP定位在突触前末梢和突触后树突棘上，并发生Ca²⁺交换，提供神经元保护机制^{［9, 10, 11］}。PINK1和LRRK2基因在线粒体动力学中调控线粒体Ca²⁺摄取的信号通路中起着至关重要的作用，PINK1和LRRK2基因突变将引起细胞内线粒体Ca²⁺水平的增加，并最终导致线粒体肿胀和神经元死亡^［4］。另外，线粒体动力学与自噬密切相关，研究表明抑制线粒体分裂融合将阻碍线粒体自噬过程^［6］。

1.线粒体自噬缺陷导致帕金森病的发生：线粒体自噬是将细胞内蛋白和细胞器进行降解的一条重要途径。线粒体自噬可通过减少呼吸活动和降低膜电位来维持线粒体完整性，从而减少活性氧的产生，以保证细胞内线粒体能够正常发挥作用^［12］。该清除过程高度依赖细胞内的泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）^［13］，是选择性清除受损线粒体的唯一途径，可通过调节Parkin的稳定性，调节蛋白酶体活性和线粒体自噬水平等途径影响帕金森病的病理进展^［14］。目前PINK1和Parkin是研究最广泛的线粒体自噬途径，线粒体自噬过程被阻断将使细胞内异常线粒体或突变蛋白无法清除，造成活性氧、α-syn等大量聚集，从而产生神经毒性作用。

2.线粒体的钙离子紊乱、内质网溶酶体膜动态失衡导致帕金森病的发生：α-syn寡聚体与ATP合成酶相互作用并使其氧化，此外，寡聚体诱导线粒体脂质过氧化影响ATP生成、膜电位塌陷和钙摄取异常，从而导致细胞死亡^［15］。线粒体外膜通过电压依赖性阴离子通道蛋白（voltage-dependent anion channels，VDAC）对钙离子有很强的通透性，而钙离子跨线粒体内膜的转运则受到线粒体钙单向转运蛋白（mitochondrial calcium uniporter，MCU）复杂严格的限制。OMM和内质网（endoplasmic reticulum）建立联系点，称为线粒体相关膜（mitochondrial associated membrane，MAM），富含胆固醇和鞘磷脂，以及与Ca²⁺运转相关的蛋白。

细胞内的Ca²⁺主要储存在内质网中，正常情况下，当Ca²⁺通过肌醇1、4、5-三磷酸（inositol triphosphate，IP3）受体从内质网中释放出来后，线粒体通过VDAC和MCU与内质网紧密接触，将钙从细胞溶质吸收到基质中，避免线粒体钙离子超载^{［16, 17］}。当线粒体Ca²⁺超载，将引起线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）开放，进而促进细胞色素C、凋亡诱导因子等释放，激活半胱氨酸蛋白酶（caspases）3和9，最终导致细胞凋亡引发帕金森病^{［16, 17, 18, 19］}。另外，除内质网外，最近认为溶酶体是细胞内Ca²⁺第二大储存体，通过TRPML1（transient receptor potential mucolipin 1）释放Ca²⁺，维持Ca²⁺平衡，阻止mPTP打开和细胞死亡，同时通过ATP酶复合物合成ATP，满足多巴胺能神经元的动态能量需求^{［20, 21］}。多巴胺能神经元的自主起搏活动使其钙瞬变频繁，因此，黑质多巴胺能神经元内的线粒体钙缓冲体系紊乱将导致神经元的变性死亡^［22］。

3.线粒体电子传递链损伤、氧化应激增加导致帕金森病的发生：线粒体通过OXPHOS产生ATP，OXPHOS系统由电子传递链（electron transport chain，ETC）和ATP合酶组成，主要为线粒体复合物Ⅰ（mitochondrial complexⅠ，MCⅠ）~Ⅴ，位于线粒体内膜的跨膜蛋白。细胞内活性氧主要来源于ETC的MCⅠ和Ⅲ^［23］，ETC异常不仅导致线粒体生物能功能严重丧失，也可导致氧化应激，增加神经元对兴奋性毒性损伤的易患性，从而导致帕金森病^{［24, 25］}。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）的代谢产物MPP⁺是一种MCⅠ抑制剂，当MPP⁺进入细胞后，抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ酶和还原型辅酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide）-泛醌氧化还原酶，导致线粒体中的电子泄漏和活性氧生成^［26］。MPP⁺产生的氧化应激作用能够促进脑部α-syn的聚集和错误折叠，引发神经毒性^{［27, 28］}。

4. mtDNA缺陷导致帕金森病的发生：mtDNA是一个16 569 bp的环状双链超螺旋分子，于1963年首次被发现。mtDNA编码37种不同基因，对OXPHOS和线粒体蛋白合成至关重要，其中13个基因编码MCⅠ~Ⅴ，位于线粒体内膜。研究发现mtDNA不完整性会导致OXPHOS缺陷，造成MCⅠ功能障碍，进而导致进行性帕金森病^［29］。随着年龄的增长，线粒体基因组损伤将成为多巴胺能神经元神经变性的主要原因^［30］。

三、帕金森病致病基因致线粒体功能损伤机制

帕金森病是一种多因素疾病，有研究者认为基因易患性也参与帕金森病的病理生理机制^［31］。现有研究结果显示，有十几个基因位点与帕金森病密切相关，这些基因大多数与氧化应激和线粒体功能损伤密切相关，其编码蛋白分子的生化功能异常与家族性帕金森病或散发性帕金森病密切相关。在大多数人群中，帕金森病以散发性为主，约占总病例的90%，其风险关联基因主要为SNCA、LRRK2和GBA基因；家族性帕金森病约占10%^［25］，根据遗传模式，该病的遗传表现可分为显性或隐性两种，其中SNCA（PARK1）、UCHL1（PARK5）、LRRK2（PARK8）、CHCHD2、GBA和VPS35（PARK17）基因属于常染色体显性遗传，Parkin（PARK2）、PINK1（PARK6）、DJ-1（PARK7）和ATP13A2（PARK9）基因属于常染色体隐性遗传。另外LRRK2基因突变是家族性和散发性帕金森病常见的病理机制之一，LRRK2基因最常见的突变是G2019S（占家族性帕金森病的5%~6%，散发性帕金森病的1%~2%）^［32］。

1.PINK1和Parkin基因：帕金森病家族基因PINK1和Parkin介导线粒体降解^{［33, 34, 35］}。PINK1蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，Parkin蛋白是一种E3泛素连接酶。已经证明PINK1的激酶活性受其激酶结构域中特定位点（Ser228、Ser402和Thr257）的自磷酸化调节，在线粒体应激下，这一过程对于线粒体从细胞质中转运Parkin蛋白到线粒体膜上至关重要^［36］（图1）。

图1 PTEN诱导激酶1（PINK1）与Parkin蛋白介导的线粒体自噬机制（本图片为作者原创）

Figure 1 Regulation of phosphatase and tensin homolog induced putative kinase 1 (PINK1)/Parkin pathway in mitochondrial processes (This picture is original by the authors)

当线粒体功能正常时，PINK1蛋白运输到线粒体内膜上被切断，重新回到胞质中被降解。当mPTP发生去极化或蛋白质发生错误折叠时，PINK1不能被运输进内膜以及被降解，通过磷酸化线粒体外膜蛋白上的泛素（ubiquitination）Ser65位点，从而招募Parkin蛋白到线粒体外膜上并磷酸化Parkin，解除其自抑制作用从而增强连接酶活力。Parkin结合pS65-泛素使之保留在线粒体外膜上。激活的Parkin在线粒体外膜上引起底物泛素化修饰和泛素组装，包括Mfn1/2、VDAC1等，泛素化的线粒体融合蛋白2（Mfn2）在进行一系列生物过程后通过蛋白酶体降解，而Mfn2的下调能够诱导内质网-线粒体接触部位的丧失，最终导致线粒体分裂；同时泛素化的VDAC1募集自噬受体蛋白OPTN（optineurin）进而诱导自噬体形成和线粒体自噬^{［4，37, 38, 39, 40, 41］}。PINK1基因上一些位点的突变，如帕金森病致病突变Q126P、G309D和L347P，可显著降低PINK1磷酸化Parkin的水平，并且减弱PINK1促进Parkin介导的聚泛素化，导致受损线粒体的积累^［42］。Parkin基因相关的帕金森病致病突变K161N、R275W和G430D不能泛素化VDAC1，可能会阻止受损的线粒体释放促凋亡因子，进而导致受损线粒体的积累^［43］。最近新的研究发现，PTEN的一个新家族成员PTEN-L可调控pS65-泛素，降低Parkin的E3泛素连接酶活性，进而抑制线粒体外膜蛋白的降解最终抑制线粒体自噬^［44］。与PTEN-L类似，具有EF-hand结构域的蛋白磷酸酶2（protein phosphatases with EF-hand domains2，PPEF2）亦可通过去磷酸化抑制PINK1介导的自噬^［45］。

另外，PINK1可能通过磷酸化Drp1^S616以促进线粒体分裂来调节线粒体动力学和自噬^［46］，线粒体的去极化可诱导PINK1/Parkin与Miro蛋白相互作用，PINK1通过调控线粒体Ca²⁺外流，与Mrio/Milton/Kinesin复合体共同调节线粒体在细胞内转运^［34］。Parkin可以泛素化并促进Parkin相互作用底物（parkin-interacting substrate，PARIS）经蛋白酶体降解，使PGC-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1α）转录水平上调，促进线粒体合成，Parkin的功能损伤会导致PARIS蛋白聚集和PGC-1α生成减少^［47］，导致多巴胺能神经元的丢失。

2.DJ-1基因：细胞内DJ-1主要分布于细胞质、细胞核和线粒体，DJ-1根据其在不同的亚细胞部位而发挥不同作用。细胞质中的DJ-1通过降低自身的等电点来降低活性氧对细胞的损伤作用，亦可通过促进合成还原型谷胱甘肽（glutathione）发挥抗氧化作用，降低氧化应激对多巴胺能神经元的毒性作用^［48］。DJ-1的E64D突变削弱线粒体呼吸，增加活性氧生成^［49］，引起大脑黑质致密部多巴胺能神经元中的线粒体氧化应激增加，进而导致溶酶体功能障碍和α-syn积累。研究证明DJ-1是一种MAM蛋白，DJ-1缺失导致MAM形成障碍，DJ-1突变可导致内质网钙离子释放障碍、线粒体钙摄取障碍等^{［50, 51］}。DJ-1亦可通过影响Parkin以及α-syn参与帕金森病发病^［52］。

3.SNCA基因：α-syn主要位于神经元突触前末梢、由SNCA基因编码^［53］，调节突触功能和信号传导，其基因突变可抑制UPS，增加内质网应激加速膜反应^{［54, 55］}，其中A30P、A53T、E46K位点的突变可能通过破坏α-syn与多巴胺能神经元脂质的结合而导致细胞坏死^［56］；G51D位点的突变可诱导α-syn形成一种新的病理纤维类型，G51D具有更强的细胞毒性和诱导神经元内源α-syn聚集的能力^［57］，提示不同的突变位点导致帕金森病发生的机制也有所不同。α-syn在体内以多种构象存在，其动态平衡受氧化应激，蛋白修饰等因素的调控。例如，特异性地抑制分子伴侣热应激同源蛋白70（heat shock cognate protein 70，Hsc70）、热休克蛋白90β（heat shock protein 90β）与α-syn的相互作用时，α-syn聚集到线粒体，其α-syn原纤维对溶酶体膜的渗透性作用损害溶酶体的降解功能^{［58, 59］}。有研究发现α-syn寡聚体与内质网膜不完整性有关，可能通过内质网调节钙稳态进而引起神经毒性作用^［60］。另外，α-syn可抑制GTP-环水解酶1（GTP-cyclohydrolase 1，GCH1）的活性^［61］，SNCA基因突变可使线粒体过度分裂，因此，SNCA基因突变导致的线粒体自噬异常活跃，可使线粒体氧化磷酸化功能下降、多巴胺代谢异常，氧自由基生成增多、氧化应激反应增强、ATP生成不足、蛋白异常聚集、细胞凋亡，最终引起多巴胺能神经元死亡。

4.LRRK2基因：LRRK2由PARK8基因编码，拥有多重酶活性的大分子蛋白，包括具有GTP酶活性的ROC（Ras of complex protein，属于小G蛋白家族）和激酶活性的Kinase结构域，以及COR（C-terminal of ROC）、WD40和其他与蛋白相互作用相关的结构域^［62］。虽然LRRK2在细胞中的生理功能目前大部分还处于探索阶段，但越来越多的证据表明LRRK2在自噬调节、微管动力学和线粒体功能中发挥作用^［63］。LRRK2定位于线粒体、内质网和突触小泡中的膜上。LRRK2基因的帕金森病相关致病突变体表达对线粒体的影响包括：增加线粒体的片段化和膜电位的降低，产生更多的活性氧和更少的ATP，导致线粒体Ca²⁺通过Na⁺/Ca²⁺/Li⁺交换器（Na⁺/Ca²⁺/Li⁺exchanger）被挤压，降低mPTP阈值，增加细胞死亡，导致细胞对应激源的脆弱性增加。LRRK2基因致病突变相关的病理特征呈现多样性，相同的突变可以引起不同的神经病理表型，例如，LKKR2 R1441C突变体与路易小体的形成、黑质神经元的丢失和神经原纤维的形成有关^［32］。LRRK2基因与Drp1表达紧密相关，LRRK2 G2019S和R1441C突变体在神经元中的表达诱导线粒体片段化，通过磷酸化Drp1加速线粒体的分裂，导致活性氧水平升高^{［64, 65］}。此外，LRRK2基因（G2019S和R1441C）还通过增强Rab10的磷酸化水平抑制其与OPTN的相互作用，减少Rab10和OPTN积累在线粒体膜上，从而抑制有丝分裂和自噬^［66］。

在多巴胺能神经元中，LRRK2通过从Miro/Milton/Kinesin马达复合体中清除线粒体外膜蛋白Miro来调节有丝分裂，减少线粒体沿细胞骨架转运作用^{［63，67］}。LRRK2 G2019S突变体破坏LRRK2 Miro复合体，减缓Miro清除，影响线粒体吞噬。此外，PINK1和Parkin可协同LRRK2，以Miro为降解目标，PINK1/Parkin通路和LRRK2通路并行并向Miro聚合，并影响泛素化过程，引发家族性帕金森病^{［68, 69］}，这可能是帕金森病发病机制的一个共同特征（图2）。

图2 富亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）基因在线粒体动力学中的作用。线粒体动力学的改变与线粒体-内质网之间接触位点的形成有关，Mrio参与内质网线粒体接触结构的Ca²⁺调节和Ca²⁺相关的线粒体形状控制。LRRK2基因的突变可以延迟PTEN诱导激酶1（PINK1）/Parkin靶点Miro的移除（本图为作者原创）

Figure 2 The role of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) in mitochondrial transport. Endoplasmic reticulum forms close contacts with mitochondria, which is essential for calcium regulation in cellular microcompartments. Mrio is involved in Ca²⁺ regulation of endoplasmic reticulum mitochondrial contact structure and Ca²⁺ related mitochondrial shape control. Mutations in LRRK2 delay the removal of phosphatase and tensin homolog induced putative kinase 1 (PINK1)/Parkin target Miro (This picture is original by the authors)

5.VPS35基因：VPS35基因是第三个被发现与帕金森病密切相关的常染色体显性基因。VPS35的主要功能是，识别需要转运的膜蛋白受体并将其从内向反式高尔基体管网状结构（trans-Golgi network）逆向转运，使蛋白受体在细胞中重复利用，防止其被运送到溶酶体降解，保证细胞内代谢平衡^［70］。

与LRRK2基因相似，VPS35基因D620N突变造成线粒体裂变异常^{［71, 72］}，其机制可能是VPS35 D620N突变加强与Drp1的相互作用，促进线粒体膜上Drp1复合物的周转，从而导致线粒体过度分裂。此外，VPS35基因D620N突变可加剧MPTP所致黑质-纹状体多巴胺能通路变性。目前对于VPS35基因突变导致神经退行性变的机制仍不清楚，在散发性帕金森病病例的大脑中发现氧化应激可以增加VPS35与Drp1相互作用^［73］，揭示VPS35基因D620N在线粒体过度分裂及功能障碍导致帕金森病发病中具有重要作用，且D620N突变可增加多巴胺能神经元对环境毒物的敏感性^［74］。

6.GCH1、CHCHD2、GBA、ATP13A2基因：GCH1是BH4合成限速酶，BH4缺乏在线粒体氧化还原信号和动态平衡中起关键作用^［75］。GCH1突变造成的活性氧累积将损伤蛋白质、脂质和DNA，从而损害线粒体合成ATP，影响线粒体代谢功能，进而导致多巴胺能神经元死亡。

CHCHD2基因在稳定Opa1以促进线粒体融合方面具有重要作用^［76］，CHCHD2的突变导致蛋白在线粒体膜间隙中产生沉淀聚集，造成ETC受损，增加活性氧生成^［77］，导致线粒体功能异常从而造成多巴胺能神经元丢失。

GBA基因（编码溶酶体酶葡萄糖神经酰胺酶β）突变是帕金森病最常见的遗传危险因素，其基因缺失抑制溶酶体β-葡萄糖脑苷酶活性，进而导致溶酶体清除功能受损^［78］。

ATP13A2（PARK9）是一种晚期溶酶体转运蛋白，ATP13A2通过溶酶体将多胺转运到细胞内^［79］，ATP13A2基因突变破坏了这种转运过程，多胺在溶酶体中积累，最终溶酶体肿胀并破裂，导致细胞死亡^{［80, 81］}。

四、问题与展望

帕金森病是继阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）之后的第二大神经系统疾病，其发病机制的研究一直是研究者关注的热点。我们通过对目前研究进展的系统梳理，发现越来越多的证据表明线粒体功能损伤在帕金森病的发病机制中起着多方面的作用，帕金森病重要致病基因和线粒体功能损伤通路密切相关，了解帕金森病致病基因在线粒体功能损伤中的作用可为帕金森病的线粒体靶向治疗提供理论基础。但是，目前仍有许多复杂分子致病机制尚未解析清楚。例如，当线粒体受损时，PINK1和Parkin会招募吞噬细胞，借其吞噬并降解线粒体。如果这类质量控制系统运作失败，受损的mtDNA可能通过特殊孔道或借着线粒体膜的破裂而逸出，其具体机制仍不清楚。mtDNA释放能激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase）-干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene）通路或炎性小体制造炎症，导致帕金森病、AD等神经退行性疾病损伤。由于mtDNA在结构和功能方面的独特性，尚有许多问题需要探讨。

线粒体的融合、分裂、运动和自噬紊乱将导致线粒体功能损伤。然而，线粒体功能损伤存在大量重叠，相互依赖，线粒体动态平衡是否随机或有选择性仍不清楚，Mfn1/2与Opa1的全长分子如何工作，其介导的内外膜融合如何协调等问题的确切答案，或许需要开发一些新方法和技术去推进相关研究，例如开发能够实时追踪患者体内易患神经元细胞中线粒体的技术等。线粒体自噬在帕金森病的致病机制中作用重大，然而，PINK1如何识别和结合底物介导自噬，目前尚不清楚，底物丰度在泛素化过程中是否发挥作用也未可知^［82］。也许，治疗可通过稳定泛素构象变化，使其成为更有效的PINK1突变受体，或使其成为另一种蛋白激酶的底物而达到有效作用^［83］。关于帕金森病致病基因如何调控线粒体功能损伤进而影响神经元生理功能最终导致帕金森病发生（图3），一定程度上也依赖基因和药理模型等相关新研究方法的开发和进步。

图3 帕金森病致病基因致线粒体功能损伤进而影响神经元生理功能的生物学机制（本图为作者原创）

Figure 3 The effects of mutations in Parkinson′s disease-associated genes on mitochondrial dysfunction (This picture is original by the authors)

参考文献略