【标准·方案·指南】儿童脑性瘫痪肉毒毒素治疗专家共识
本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(7) : 484-488
作者：中华医学会儿科学分会康复学组
脑性瘫痪（简称脑瘫）是一组由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致的运动和姿势发育障碍，常伴发继发性肌肉、骨骼畸形。据不完全统计，国际上脑瘫发病率可达0.20%~0.35%[1]，中国现有脑瘫患者约500万，且每年以5万的速率递增。脑瘫是目前导致儿童肢体残疾的最常见原因，随着患儿日益成长，可伴发不同类型及不同程度的继发性功能障碍和损害，给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担[2]。80%的脑瘫患儿以痉挛为主要核心症状[3]，如果其痉挛未能得到有效控制，痉挛肌群会持续过度活动，而拮抗肌群则会持续被动牵伸，如此反复可导致患儿明显的运动受限和姿势异常，如步行困难、"剪刀腿"、尖足和蹲伏步态等；其次，随着年龄的增长，脑瘫患儿的痉挛肌群与骨骼生长速度不匹配，易于诱发跟腱挛缩、腘绳肌短缩或髋关节脱位等继发畸形。因此，合理控制和处理脑瘫患儿肢体痉挛，可减少或防止患儿继发性不良代偿和功能损害，这对改善和提高脑瘫患儿的生活质量尤为重要。
目前，药物治疗和非药物治疗可在不同程度上改善脑瘫患儿肢体痉挛，但各治疗方案会受到诸如患儿年龄、痉挛程度、药物剂量、不良反应、药物间相互作用、患儿依从性、并发症（如癫痫发作）以及费用等诸多因素的影响。1993年Koman等[4]首次报道局部肌肉注射A型肉毒毒素（botulinum neurotoxin A，BoNT-A）可明显减轻脑瘫患儿肢体痉挛。随后BoNT-A在脑瘫康复领域的广泛应用和良好的临床疗效，为脑瘫痉挛的治疗开创了新的里程碑。2013年Novak等[5]系统性评价进一步明确，BoNT-A改善脑瘫患儿肢体痉挛疗效显著。越来越多的研究证实，BoNT-A在治疗脑瘫痉挛方面呈现出广阔的应用前景[6,7,8]。
近10年，中国应用BoNT-A治疗脑瘫发展迅速，但在治疗策略和应用方法上比较混乱。BoNT-A应用不当可导致严重不良反应，如乏力、吞咽困难、呼吸问题，甚至死亡等。因此，为规范BoNT-A在脑瘫治疗中的应用，充分发挥BoNT-A的治疗作用，把其不良反应降至最低，由中华医学会儿科学分会康复学组主持，邀请小儿神经科、康复科、儿童保健科、物理治疗、作业治疗等相关专业的专家参与讨论，结合中国实情及儿童肢体痉挛处理的临床经验，并重点参考相关共识和指南[9,10,11,12,13,14,15,16]，达成以下专家共识。
BoNT-A主要作用于运动神经末梢，即神经肌肉接头处，通过裂解突触相关膜蛋白（synaptosomal-associated protein 25，SNAP-25）而阻滞外周胆碱能神经末梢突触前膜乙酰胆碱的释放，从而引起肌肉松弛性麻痹[17]。BoNT-A抑制乙酰胆碱释放是暂时的，研究显示乙酰胆碱释放被抑制一段时间后，通常在28 d内，神经末梢开始芽生而与终板重新形成连接；新发芽生神经功能完全恢复约需90 d，从而逐步建立一个功能全新的神经肌肉接头，以进一步恢复神经支配肌肉的功能[18]。因此，注射BoNT-A的主要目的是通过降低脑瘫痉挛肌肉的过度活动，创造一个时间窗，以提高患儿的运动和活动表现能力。可根据粗大运动功能分级系统（gross motor function classification system，GMFCS）和手功能分级系统（manual ability classification system，MACS）对患儿进行评定，以制订相应的治疗目标和康复方案，以及指导预测康复干预的疗效和结局。GMFCS、MACS分别将患儿的粗大运动功能和手功能分为5个等级（Ⅰ~Ⅴ级，能力依次减弱）。
在使用BoNT-A治疗时，GMFCSⅠ~Ⅲ级患儿的治疗目标主要在于改善其步态和功能，对于MACSⅠ~Ⅲ级患儿的治疗目标在于改善手的使用和功能性表现，GMFCS和（或）MACS Ⅳ~Ⅴ级患儿治疗的主要目标则在于进行症状管理，如缓解疼痛、改善外观、防止皮肤损害、预防及减少畸形发生、增加关节活动度、延缓外科矫形手术时间、提高矫形器配戴的耐受性等。
在考虑注射BoNT-A之前，相关专科医生和康复治疗师应组成一个多学科小组对患儿的肌张力、痉挛程度、关节活动度和运动功能进行全面评估，以确定BoNT-A治疗是否适合，并提供可供测评疗效的基线情况。评估方法可参考2001年世界卫生组织修订的国际残疾功能分类（ICF）所推荐的三个独立但又相互关联的功能活动维度：身体结构与功能（身体维度）、活动能力（个体维度）和参与功能（社会维度）。选择的评估工具要求能够明确区分机械源性的固定挛缩和神经源性的高肌张力（如痉挛、肌张力障碍和强直）。目前常用工具包括高肌张力评估工具、改良Tardieu量表、改良Ashworth量表、GMFCS、MACS、粗大运动功能测试（gross motor function measure，GMFM）、手功能测评，选择性运动控制能力、护理需要、运动分析、功能任务分析、目标达成量表、座椅和姿势评估、社会生活能力等。改良Ashworth量表是在单一速度下操作，不能很好地描述和评价痉挛程度，也不能正确区分痉挛和挛缩，其信度和效度有限，因此在评估患儿痉挛时推荐使用改良Tardieu量表[19]。
BoNT-A治疗应至少选择一项身体结构和功能方面的评定，该评定与注射部位和注射技术有关，可准确判断哪块肌肉有痉挛；至少选择一项活动能力和参与功能的评估方法，该评定方法与治疗目标、满意度和后续治疗相关，可了解具体的治疗效果，以达到全面准确的评估。
三、肉毒毒素治疗方案
1. 病例选择：
BoNT-A适用于局灶性痉挛状态的改善和管理，其肌肉注射的选择是基于特殊存在的症状或不正常的姿势和畸形，如脑瘫患儿有局部痉挛或肌张力障碍且妨碍其粗大和精细运动功能、影响个人护理和卫生、引起疼痛、干扰睡眠、影响矫形器和座椅等其他治疗方法的应用或影响外观等问题，均可考虑使用BoNT-A治疗。尽管有小于1岁脑瘫患儿注射BoNT-A的报道，但婴儿期注射BoNT-A对肌肉生长的作用尚不明确，且相对风险较高，故推荐儿童注射BoNT-A的适宜年龄为不小于2周岁。
2. 注射部位及剂量：
进行BoNT-A注射前，应根据脑瘫患儿的临床症状及异常姿势找出相关痉挛靶肌群，从而确定注射部位。对于注射剂量的选择，推荐BoNT-A（商品名：保妥适）在GMFCSⅠ~Ⅳ级患儿每次注射最大总剂量为<400 U或16~20 U/kg，在GMFCSⅤ级患儿每次注射最大总剂量为<400 U或12~16 U/kg[20]；每次大肌肉注射的最大剂量为6 U/kg，小肌肉为2 U/kg，每个注射位点的最大剂量为50 U[9,10,11,12,13,14,15,16,21,22]。此外，BoNT-A（商品名：衡力）每次注射的最大总剂量应小于400 U或小于12 U/kg[23,24,25]，临床随访研究进一步证实该剂量范围内BoNT-A（商品名：衡力）的安全系数较高[26]。与此同时，在进行BoNT-A治疗时应考虑患儿肢体痉挛的严重程度和治疗目标，靶肌肉的大小、部位和神经肌肉接头的分布情况以及之前接受BoNT-A注射的反应和相关危险因素，并且应根据患儿的每公斤体重来计算总剂量。如果有假性球麻痹症状和体征、吞咽困难和呼吸问题等危险因素，应减少总剂量或避免使用。值得一提的是各BoNT-A产品间的剂量不能相互换算，故在提及注射剂量时一定要注明所用产品的品牌。
3．注射次数：
BoNT-A通常以限制痉挛肌群过度活动来提高功能为目标，进而促进儿童肌肉骨骼匹配发育并优化其潜能。考虑到BoNT-A最大作用时长（16~22周）及脑瘫患儿运动发育的特点，临床上可采用重复注射以期达到患儿不同发育阶段的治疗目标，重复注射应至少间隔3个月。BoNT-A多次重复注射均可显著缓解脑瘫患儿肢体痉挛，使粗大和精细运动功能不断提高，且首次注射BoNT-A效果最好，其后续疗效可能随着患儿注射次数的增加而降低，这可能与患儿继发性畸形的发展有关[27]。重症脑瘫患儿重复注射BoNT-A应密切关注其呼吸和运动功能等身体状况[28]。
4．定位技术：
BoNT-A治疗的定位技术包含两个层次：第一层次是确定注射的靶肌肉，第二层次是寻找靶肌肉的神经肌肉接头高密度区域。为尽可能提高BoNT-A治疗效果，应尽可能多地把BoNT-A注射到靶肌肉的神经肌肉接头高密度区域。目前常用的定位技术主要有徒手、经皮或肌内电刺激、超声和肌电图。肌电图常联合麻醉定位，容易出现声音信号发放降低，或患儿会因运动控制受限而难于配合肌电图定位[11,12,23]。BoNT-A注射建议采用电刺激或超声引导[11,12, 21,23,24,25]。
脑瘫患儿接受BoNT-A注射后的联合治疗非常重要，研究显示：对于接受BoNT-A注射的脑瘫患儿，联合肌肉牵伸、力量训练及上肢功能目标训练，其疗效显著优于单纯的功能性治疗[22,29,30,31,32]；有关BoNT-A联合矫形器治疗脑瘫获益的证据很充分[33,34]；对于骨骼畸形和挛缩的脑瘫患儿，实施矫正手术有一定的积极作用，其中BoNT-A注射的目的之一就是延缓手术时机及避免患儿多次手术，以免过度削弱发育中的肌肉。围术期BoNT-A注射有助于减轻痉挛引起的术后疼痛。此外，BoNT-A的注射也有助于确认手术指征，如果患儿在注射靶肌肉后其功能恶化，则应谨慎对待这些肌肉，避免任何手术[35]；在严重广泛性痉挛的情况下，口服解痉药物或鞘内注射巴氯芬与BoNT-A治疗联合应用疗效较好；长期随访研究提示，BoNT-A联合选择性脊神经后根切断术可显著改善痉挛型双瘫患儿的粗大运动功能[36]。
由此可见，BoNT-A联合其他治疗在脑瘫康复中很有必要，相关具体方案的选择取决于儿童及其家人的治疗目标、存在的主要症状和损伤的严重程度，以及是否需要应用康复技术获得新技能，或采用补偿性技术改变任务或环境需求以成功达到治疗目的。
对于年龄小于5岁，痉挛为轻至中度，受损肢体有主动运动，有足够的抓握力量，能够参加运动强化训练或家庭支持的患儿，BoNT-A治疗可改善脑瘫患儿步态、移动能力及手功能，显著提高其生活质量[37,38,39,40,41,42]；对于痉挛中至重度，固定挛缩，或能够耐受系列性石膏和矫形器的患儿，BoNT-A治疗可改善临床症状。目前有强有力的证据（A级水平）表明BoNT-A治疗可缓解脑瘫的下肢痉挛，提高上肢目标性运动技能，改善马蹄足，短期延缓髋脱位；有良好的证据（B级水平）表明BoNT-A治疗可缓解上肢痉挛，增加下肢的关节活动度和肌肉长度，提高粗大运动功能[5,9,10,11,12]。
六、肉毒毒素治疗的管理与监测
根据脑瘫患儿病情及治疗方案，酌情门诊或住院治疗。使用BoNT-A治疗脑瘫的医务人员须具备痉挛评估和治疗方面的临床经验，或经过具备培训资质的机构进行系统理论和注射技术培训并通过考核。在进行BoNT-A治疗前，应让患儿及其监护人充分了解BoNT-A注射的潜在风险、不良反应以及在整个注射过程中可能存在的风险和不良事件，同时需患儿监护人签署一份有关BoNT-A注射后可能出现的有利和（或）不利情况的知情同意书并完善相关检查。另外，还需教会家长辨别吞咽困难、发音困难、呼吸困难或呼吸性窘迫等症状。虽既往研究未见BoNT-A注射致上述症状的报道，但若注射后出现以上症状，应嘱咐家长及时就医。此外，还应做好注射后的随访工作，一般建议患儿注射后1~3周需回院复诊，随后密切监测患儿注射后4~ 6个月的身体状况，以评估BoNT-A的疗效和决定是否需要重复注射。如果患儿注射后仍见显著的肢体痉挛，应仔细寻找原因，这可能与病例入选不当、靶肌肉选择不当、药物注射剂量不够、肌肉注射位置不精准、注射后未行有效的康复训练等有关。如果BoNT-A注射有效且已间隔3~6个月以上，因痉挛而功能改善不再明显，可考虑重复注射。从长远来看，儿童对BoNT-A注射可能会出现继发性无效现象，可能与固定挛缩、肌肉纤维化或BoNT-A抗体产生等因素有关。
BoNT-A应用于脑瘫康复领域多年的经验证明，其在改善脑瘫患儿肢体痉挛方面安全有效，特别是注射剂量不超过推荐剂量时，其不良反应相对温和且持续时间较短[43,44,45]。文献报道BoNT-A注射的局部不良事件发生率为0~30%，症状较轻且有一定的自限性，2~3周即可消退，临床上以疼痛、水肿、红斑、瘀斑和局部无力等较为常见，重复注射不会增加不良事件发生风险[44]。而BoNT-A注射的全身性不良反应（包括恶心、乏力、尿失禁、哮喘、呼吸道感染、发烧、流感样症状和皮疹等）则很少发生，另外，BoNT-A注射也不会增加癫痫发作的风险。当对GMFCS Ⅳ~Ⅴ级患儿注射时应高度警惕，其全身不良反应可从注射后即刻至数周内出现，严重者可致患儿死亡[45]。此外需注意，麻醉下行BoNT-A注射可增加患儿全身性不良反应的发生。
总之，合理规范地应用BoNT-A治疗脑瘫可明显改善患儿痉挛，结合针对性的功能康复，可提高其运动功能和改善临床症状，提高患儿生活质量。尽管欧美国家应用BoNT-A治疗脑瘫比较成熟，但受临床经验、环境因素、种族和文化差异等影响，其在国内的应用仍比较混乱，受到不同程度的限制，很多本可以从BoNT-A治疗中获益的脑瘫患儿仍未得到有效治疗。本共识尚存在一定的不足和局限性，有待在今后的临床实践中进一步更新和完善。
（徐开寿 肖农执笔）
参与本共识制定和审定的专家（按单位及姓名首字拼音排序）：北京大学第一医院康复医学科（黄真）；重庆医科大学附属儿童医院康复科（肖农）；复旦大学附属华山医院康复医学科（李放）；赣州市妇幼保健院儿童神经康复科（陈福建、张峰）；广州市妇女儿童医疗中心康复科（何璐、徐开寿）；湖南省儿童医院康复中心（胡继红）；昆明市儿童医院康复科（刘芸）；昆明医科大学第二附属医院康复医学科（敖丽娟）；青岛大学附属青岛市妇女儿童医院康复科（侯梅）；青海省妇女儿童医院康复科（金红芳）；山东大学齐鲁儿童医院康复科（黄艳）；上海交通大学医学院附属新华医院康复医学科（杜青）；深圳市儿童医院康复科（曹建国）；苏州大学附属儿童医院康复科（顾琴）；西安交通大学附属儿童医院西安市儿童医院儿童保健科（陈艳妮）；浙江大学医学院附属儿童医院儿童保健科（赵正言），康复科（李海峰）；郑州大学第三附属医院儿童康复科（朱登纳）；中国康复研究中心北京博爱医院儿童康复科（刘建军），儿童物理疗法科（张琦）；中山大学孙逸仙纪念医院康复医学科（燕铁斌）
参考文献（略）
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