1. 病例选择:
BoNT-A适用于局灶性痉挛状态的改善和管理,其肌肉注射的选择是基于特殊存在的症状或不正常的姿势和畸形,如脑瘫患儿有局部痉挛或肌张力障碍且妨碍其粗大和精细运动功能、影响个人护理和卫生、引起疼痛、干扰睡眠、影响矫形器和座椅等其他治疗方法的应用或影响外观等问题,均可考虑使用BoNT-A治疗。尽管有小于1岁脑瘫患儿注射BoNT-A的报道,但婴儿期注射BoNT-A对肌肉生长的作用尚不明确,且相对风险较高,故推荐儿童注射BoNT-A的适宜年龄为不小于2周岁。
2. 注射部位及剂量:
进行BoNT-A注射前,应根据脑瘫患儿的临床症状及异常姿势找出相关痉挛靶肌群,从而确定注射部位。对于注射剂量的选择,推荐BoNT-A(商品名:保妥适)在GMFCSⅠ~Ⅳ级患儿每次注射最大总剂量为<400 U或16~20 U/kg,在GMFCSⅤ级患儿每次注射最大总剂量为<400 U或12~16 U/kg[20];每次大肌肉注射的最大剂量为6 U/kg,小肌肉为2 U/kg,每个注射位点的最大剂量为50 U[9,10,11,12,13,14,15,16,21,22]。此外,BoNT-A(商品名:衡力)每次注射的最大总剂量应小于400 U或小于12 U/kg[23,24,25],临床随访研究进一步证实该剂量范围内BoNT-A(商品名:衡力)的安全系数较高[26]。与此同时,在进行BoNT-A治疗时应考虑患儿肢体痉挛的严重程度和治疗目标,靶肌肉的大小、部位和神经肌肉接头的分布情况以及之前接受BoNT-A注射的反应和相关危险因素,并且应根据患儿的每公斤体重来计算总剂量。如果有假性球麻痹症状和体征、吞咽困难和呼吸问题等危险因素,应减少总剂量或避免使用。值得一提的是各BoNT-A产品间的剂量不能相互换算,故在提及注射剂量时一定要注明所用产品的品牌。
3.注射次数:
BoNT-A通常以限制痉挛肌群过度活动来提高功能为目标,进而促进儿童肌肉骨骼匹配发育并优化其潜能。考虑到BoNT-A最大作用时长(16~22周)及脑瘫患儿运动发育的特点,临床上可采用重复注射以期达到患儿不同发育阶段的治疗目标,重复注射应至少间隔3个月。BoNT-A多次重复注射均可显著缓解脑瘫患儿肢体痉挛,使粗大和精细运动功能不断提高,且首次注射BoNT-A效果最好,其后续疗效可能随着患儿注射次数的增加而降低,这可能与患儿继发性畸形的发展有关[27]。重症脑瘫患儿重复注射BoNT-A应密切关注其呼吸和运动功能等身体状况[28]。
4.定位技术:
BoNT-A治疗的定位技术包含两个层次:第一层次是确定注射的靶肌肉,第二层次是寻找靶肌肉的神经肌肉接头高密度区域。为尽可能提高BoNT-A治疗效果,应尽可能多地把BoNT-A注射到靶肌肉的神经肌肉接头高密度区域。目前常用的定位技术主要有徒手、经皮或肌内电刺激、超声和肌电图。肌电图常联合麻醉定位,容易出现声音信号发放降低,或患儿会因运动控制受限而难于配合肌电图定位[11,12,23]。BoNT-A注射建议采用电刺激或超声引导[11,12, 21,23,24,25]。
脑瘫患儿接受BoNT-A注射后的联合治疗非常重要,研究显示:对于接受BoNT-A注射的脑瘫患儿,联合肌肉牵伸、力量训练及上肢功能目标训练,其疗效显著优于单纯的功能性治疗[22,29,30,31,32];有关BoNT-A联合矫形器治疗脑瘫获益的证据很充分[33,34];对于骨骼畸形和挛缩的脑瘫患儿,实施矫正手术有一定的积极作用,其中BoNT-A注射的目的之一就是延缓手术时机及避免患儿多次手术,以免过度削弱发育中的肌肉。围术期BoNT-A注射有助于减轻痉挛引起的术后疼痛。此外,BoNT-A的注射也有助于确认手术指征,如果患儿在注射靶肌肉后其功能恶化,则应谨慎对待这些肌肉,避免任何手术[35];在严重广泛性痉挛的情况下,口服解痉药物或鞘内注射巴氯芬与BoNT-A治疗联合应用疗效较好;长期随访研究提示,BoNT-A联合选择性脊神经后根切断术可显著改善痉挛型双瘫患儿的粗大运动功能[36]。
由此可见,BoNT-A联合其他治疗在脑瘫康复中很有必要,相关具体方案的选择取决于儿童及其家人的治疗目标、存在的主要症状和损伤的严重程度,以及是否需要应用康复技术获得新技能,或采用补偿性技术改变任务或环境需求以成功达到治疗目的。
对于年龄小于5岁,痉挛为轻至中度,受损肢体有主动运动,有足够的抓握力量,能够参加运动强化训练或家庭支持的患儿,BoNT-A治疗可改善脑瘫患儿步态、移动能力及手功能,显著提高其生活质量[37,38,39,40,41,42];对于痉挛中至重度,固定挛缩,或能够耐受系列性石膏和矫形器的患儿,BoNT-A治疗可改善临床症状。目前有强有力的证据(A级水平)表明BoNT-A治疗可缓解脑瘫的下肢痉挛,提高上肢目标性运动技能,改善马蹄足,短期延缓髋脱位;有良好的证据(B级水平)表明BoNT-A治疗可缓解上肢痉挛,增加下肢的关节活动度和肌肉长度,提高粗大运动功能[5,9,10,11,12]。
根据脑瘫患儿病情及治疗方案,酌情门诊或住院治疗。使用BoNT-A治疗脑瘫的医务人员须具备痉挛评估和治疗方面的临床经验,或经过具备培训资质的机构进行系统理论和注射技术培训并通过考核。在进行BoNT-A治疗前,应让患儿及其监护人充分了解BoNT-A注射的潜在风险、不良反应以及在整个注射过程中可能存在的风险和不良事件,同时需患儿监护人签署一份有关BoNT-A注射后可能出现的有利和(或)不利情况的知情同意书并完善相关检查。另外,还需教会家长辨别吞咽困难、发音困难、呼吸困难或呼吸性窘迫等症状。虽既往研究未见BoNT-A注射致上述症状的报道,但若注射后出现以上症状,应嘱咐家长及时就医。此外,还应做好注射后的随访工作,一般建议患儿注射后1~3周需回院复诊,随后密切监测患儿注射后4~ 6个月的身体状况,以评估BoNT-A的疗效和决定是否需要重复注射。如果患儿注射后仍见显著的肢体痉挛,应仔细寻找原因,这可能与病例入选不当、靶肌肉选择不当、药物注射剂量不够、肌肉注射位置不精准、注射后未行有效的康复训练等有关。如果BoNT-A注射有效且已间隔3~6个月以上,因痉挛而功能改善不再明显,可考虑重复注射。从长远来看,儿童对BoNT-A注射可能会出现继发性无效现象,可能与固定挛缩、肌肉纤维化或BoNT-A抗体产生等因素有关。
BoNT-A应用于脑瘫康复领域多年的经验证明,其在改善脑瘫患儿肢体痉挛方面安全有效,特别是注射剂量不超过推荐剂量时,其不良反应相对温和且持续时间较短[43,44,45]。文献报道BoNT-A注射的局部不良事件发生率为0~30%,症状较轻且有一定的自限性,2~3周即可消退,临床上以疼痛、水肿、红斑、瘀斑和局部无力等较为常见,重复注射不会增加不良事件发生风险[44]。而BoNT-A注射的全身性不良反应(包括恶心、乏力、尿失禁、哮喘、呼吸道感染、发烧、流感样症状和皮疹等)则很少发生,另外,BoNT-A注射也不会增加癫痫发作的风险。当对GMFCS Ⅳ~Ⅴ级患儿注射时应高度警惕,其全身不良反应可从注射后即刻至数周内出现,严重者可致患儿死亡[45]。此外需注意,麻醉下行BoNT-A注射可增加患儿全身性不良反应的发生。
总之,合理规范地应用BoNT-A治疗脑瘫可明显改善患儿痉挛,结合针对性的功能康复,可提高其运动功能和改善临床症状,提高患儿生活质量。尽管欧美国家应用BoNT-A治疗脑瘫比较成熟,但受临床经验、环境因素、种族和文化差异等影响,其在国内的应用仍比较混乱,受到不同程度的限制,很多本可以从BoNT-A治疗中获益的脑瘫患儿仍未得到有效治疗。本共识尚存在一定的不足和局限性,有待在今后的临床实践中进一步更新和完善。
(徐开寿 肖农执笔)
参与本共识制定和审定的专家(按单位及姓名首字拼音排序):北京大学第一医院康复医学科(黄真);重庆医科大学附属儿童医院康复科(肖农);复旦大学附属华山医院康复医学科(李放);赣州市妇幼保健院儿童神经康复科(陈福建、张峰);广州市妇女儿童医疗中心康复科(何璐、徐开寿);湖南省儿童医院康复中心(胡继红);昆明市儿童医院康复科(刘芸);昆明医科大学第二附属医院康复医学科(敖丽娟);青岛大学附属青岛市妇女儿童医院康复科(侯梅);青海省妇女儿童医院康复科(金红芳);山东大学齐鲁儿童医院康复科(黄艳);上海交通大学医学院附属新华医院康复医学科(杜青);深圳市儿童医院康复科(曹建国);苏州大学附属儿童医院康复科(顾琴);西安交通大学附属儿童医院西安市儿童医院儿童保健科(陈艳妮);浙江大学医学院附属儿童医院儿童保健科(赵正言),康复科(李海峰);郑州大学第三附属医院儿童康复科(朱登纳);中国康复研究中心北京博爱医院儿童康复科(刘建军),儿童物理疗法科(张琦);中山大学孙逸仙纪念医院康复医学科(燕铁斌)
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