关于默沙东和辉瑞的新药

　　年底了，各种事情比较多，一时顾不上更新公众号，有读者关切地问：没有被禁言吧？很感谢大家关注，所以今天说什么也要写点东西。最近我发了一些与抗病毒药有关的微博，就把它们拼起来写个小文吧。

　　抗病毒药（antirival drugs）这个概念很早就有，但早期大都是虚张声势。曾经有一种“抗病毒药”叫“吗啉胍”（读mǎ lín guā，又名“病毒灵”），现在的年轻人应该都不知道了，但在我小时候（上世纪80年代末90年代初），这可是医院最爱开的药之一，用来治感冒。最近因为写《神农的退隐》，我就查了一下它的历史。结果和我想的差不多，这种上世纪50年代由瑞典推出的化药，基本上没经过什么现代疗法检验（随机、对照、双盲）就上市了。

　　真正有效的抗病毒药，是70年代中期经过“合理药物设计”（rational drug design）才研制出来的。在此之前，人类研制药物基本只能靠试错，就是合成大量化学物质，一种种试过去，指望撞大运能试出一种能用的药。对于细菌、原虫、寄生虫之类形体较大的病原体来说，它们好比面积很大的靶子，乱弹射去，能够中靶的机率多少还大一些。但对于病毒这种基因组很简单的病原体来说，乱弹就很难打到目标了。合理药物设计的目的，就是要求人们必须充分了解病毒基因组及其表达的蛋白质产物，设计能够专门对付其上“靶点”的药物。

　　运用这种崭新的药物开发方法，药学家在上世纪70年代开发出了阿昔洛韦（aciclovir），主要用于治疗疱疹病毒感染。阿昔洛韦的诞生，也因此代表了药物学一个新时代的开始。80年代起，计算机辅助药物设计开始用于药物开发，人们根据化学理论，通过编程，为病原体的目标大分子建立计算机模型，然后计算各种小分子与这些大分子之间的亲和力，确定哪种化合物可以有效干扰大分子的生物活性。这便是当下最先进的抗病毒药设计方法。

　　这次默沙东推出的莫努匹韦（molnupiravir），与此前众多以“韦”结尾的抗病毒药一样，是核苷酸类似物。在冠状病毒合成其RNA时，莫努匹韦可以作为假冒品搀入病毒RNA中，导致病毒基因遗传密码出现大量有害突变，从而抑制其繁殖。在三期临床实验中，莫努匹韦对于避免轻症转重症和死亡表现出良好效果，所以英国在11月4日率先批准了这种药上市。

　　很多化学药的通用名都是分子基团名的缩拼，但莫努匹韦却与众不同，其名字来自北欧神话中的雷神之锤（Mjölnir），寓意这种药将以雷霆一击打倒病毒。我看到这新闻时，不禁想到我们中国早就有了参与治疗时100%有效的神药连花清瘟胶囊，这一锤一连，相互交叉，强强联手，新冠肺炎被消灭应该指日可待了。

　　没想到才过了一天，辉瑞也宣布，他们正在进行三期临床实验的另一种抗病毒药PAXLOVID，因为效果出色（比莫努匹韦还厉害），已经提前结束实验，准备向美国FDA申请紧急批准。辉瑞的抗冠状病毒药的研发可以追溯到十几年前。2002年SARS暴发后，这家公司就开始研究针对冠状病毒3C样蛋白酶的抑制剂，初步研制出来一种药，编号PF-00835231，但还没怎么开展实验，SARS就突然消失了，这一类药也就束之高阁。

　　2019年新冠肺炎暴发后，辉瑞发现这次的病毒与SARS病毒具有高度相似的3C样蛋白酶，就把PF-00835231的改良药PF-07304814（通用名lufotrelvir）又拿出来实验，效果不错。但lufotrelvir只能静脉注射，给药不便。因此辉瑞同时又匆匆忙忙继续研发，用了一年时间，在2021年3月设计出了能口服的PF-07321332，把它与能够提高药效的利托那韦（ritonavir）搭配成PAXLOVID，开始临床实验。半年之后，现在也到了要拿出来用的时候了。

　　此前，辉瑞已经与德国BioNTech公司合作，推出了新冠肺炎的mRNA疫苗。虽然大陆有很多人一直在等由复星公司引进的这款疫苗（中文商标名“复必泰”），但10月21日，德国《法兰克福汇报》报道，BioNTech公司已经放弃了努力，不再有任何兴趣让复必泰疫苗在中国大陆上市。原因也和此前业界的猜测一模一样，因为中国希望先批准国产mRNA疫苗紧急上市。照这种形势来看，这次辉瑞的口服新药，大陆应该也不会很快批准。

　　不过，我倒不是太担心这个问题。不同的国家，各有适应本国文化的防疫政策，强行引进其他文化的防疫政策，可能会水土不服。这就正如同样都是程序员，智商应该也差不多，有人在开发化学分子互作的大型程序，供计算机辅助药物设计之用，有人在开发时空伴随的识别方法，一瞬间可以让8.2万人的行程码变黄码。他们都有光明的前途。