分子机制到底该怎么研究？

对各位学医学的同学来说，分子机制就像高冷女神一样，可望而不可及。大家知道分子机制做好了能发好文章，也能为基金增色不少，同样也知道分子机制难做，所以大部分研究基本停留在表型这一步骤，这也是我们视频课程主要讲功能表型的原因。

不过对于生科院专门从事机制研究的同学来讲，一般是从分子机制着手的。对大家来说，研究的思路一般是围绕疾病的发生发展着手，试图通过相关性分析和因果关系的论证找到疾病发生发展等临床问题的标志物或者靶点，并尝试针对该靶点进行干预，从而达到治疗疾病的效果；而对生科院的同学来说，一般是先阐明分子之间的调控机制，比如先找到一个新分子与某个明星分子之间的调控关系，然后通过基因敲除动物来看这个新分子的表型，如果有表型，比如新分子敲除后小鼠胚胎发育异常，或者出现其它的疾病表型（比如血糖升高），那么最多再在临床样本上做验证，如果发现在患者样本中也异常，说明这个分子与疾病或者表型是有因果关系，就能发篇领域内的高分文章了；但是如果动物敲除后没有表型，那一般会发篇JBC。当然，不管是医学还是生命科学研究，从分子的角度来说差别不大，只不过出发点不同，一个是从疾病出发一个是从分子机制出发；一般生科院研究的是正常的生理过程，比如发育；而医学院研究的是生理过程异常导致的疾病发生过程，一个是正常一个是异常，一个问题的两种角度。

下面我们切入正题说一下分子机制研究的层次，我们一般可以分为两个维度来看：

第一个维度：从宏观到微观的细化，即表型——通路——分子——序列这条线，先观测到（临床、细胞或者动物层面的）表型，再根据已报道的表型与通路的关系找到通路，接下来检测通路中的明星分子，这里大家要注意下：明星分子一般是指报道较多的经典分子，常常位于通路的下游，对于我们解释某个现象是比较合适的，但是对于阐明机制的时候选择的靶基因则较为少见，比如一条A——B——C这样的通路，如果A，B和C都有变化，那我们常把C作为明星分子来解释表型，但常常选择A作为靶基因来研究，因为A基因的异常能解释B和C的异常。接下来就是阐明研究的关键因素（比如基因、药物等）对A基因的具体调控机制了，当明确到与A基因（蛋白）中的具体序列后，分子机制就差不多了。大家看到这个维度是从大到小的过程，就像分析一个事件的发生原因，比如恐怖袭击事件，是找罪魁祸首的过程。

第二个维度：就是针对这个罪魁祸首（基因或者蛋白A）展开的，参考的原则是中心法则，当找到分子A是罪魁祸首后，我们就要从中心法则的角度来考虑分子A异常的原因，我们看到的转录调控、转录后调控，DNA甲基化、microRNA调控靶基因、蛋白翻译抑制就是这个维度的事情，研究围绕基因A的异常展开。举个例子，皇上要下一个决定，有可能是听了太后的话，也有可能听了皇后的话，还可能听了太监的话，我们可以把这种后宫的因素比作转录水平的调控，比如DNA的甲基化，组蛋白的修饰，转录因子的结合等等；而类似的，皇上的决定还可能受到大臣们的影响，而大臣也是分派系的，意见也常常不同，我们可以把这类因素归类为转录后水平调控；皇上的决定下来后，在执行过程中也可能出问题，比如赈灾的粮款被侵吞，导致灾民没有拿到赈灾粮款，可能老百姓就会对皇上不满。同样的道理，我们看到的是老百姓不满（疾病的表型和下游基因表达的异常），我们要考虑的就是问题出在后宫、朝廷还是下层官员，所以非常复杂。

每个事件都是综合因素的结果，多个原因导致多个结果，分子机制的研究也是如此，一个决定是合力导致的，对我们来说把一个因素的影响说清楚就足够了，当我们能找到造成这个决定（结果）的多个同向合力的时候，一般来说研究就有意思了，比如一个基因的表达被转录激活，同时蛋白降解减少，文章的档次也就高了。

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