基金中标一年内发Hepatology，何祥火教授是如何做到的？
何祥火教授是国内非编码RNA研究的大牛之一，我们之前也介绍过（lncRNA研究大神，看看你都认识谁，之二）。
何祥火 2006年至2013年任职于上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室研究员、PI。2014年至今任职于复旦大学生物医学研究院及复旦大学附属肿瘤医院-肿瘤研究所，教授，博士生导师。2011年国家杰出青年科学基金获得者。
何教授近几年10分以上的文章共有14篇之多（详见文末），其中9篇Hepatology，3篇Gastroenterology。
只能说：请收下我的膝盖。
下面我们就看一下何教授最新一篇Hepatology的文章。
Long Noncoding RNA TSLNC8 Is a Tumor Suppressor that Inactivates the IL-6/STAT3 Signaling Pathway.Hepatology. Xianghuo He* 2017 Jul 26. doi: 10.1002/hep.29405.
本研究的核心分子为TSLNC8（LINC00589），大家可以看出正是2016年何教授命中的国自然面上项目所研究的分子，看来何教授的工作早就做完了。
之前怪阿姨写的一篇文章（听说10分以上的杂志，NC灌水最容易？），同样是2016年命中国自然基金，而结果已经发表了。
文章从lncRNA分子筛选出发，结合临床意义以及分子功能、机制研究进行。思路就是那些思路，能发多少分就要看深度了。如果想对常规研究套路做一番了解，不妨看一下小张关于“从零开始做医学基础科研”实操课（点击阅读原文进行查看）。
1、分子的选择
作者关注的是抑癌lncRNA，发现在8号染色体存在27个lncRNAs存在拷贝数缺失的基因。通过TCGA生物信息学分析，27个分子其中有4个分子是显著下调的。最后在4个分子中，通过实验证实只有TSLNC8（LINC00589）存在拷贝数缺失且表达下调。
所以，在HCC中，因拷贝数缺失导致TSLNC8（LINC00589）表达下调。
2、临床意义
相比于正常肝组织该lncRNA TSLNC8在HCC中拷贝数与表达量降低；且TSLNC8与肿瘤数量、是否存在癌栓、以及肿瘤分期相关；TSLNC8高表达病人的总生存期要好于低表达病人。这表明TSLNC8可以作为HCC临床的一个潜在的预后指标。
这里确定了本研究的上游：因为TSLNC8拷贝数的缺失，导致其丰度下降，从而促进了HCC进程。
3、分子功能
a、细胞实验，细胞实验表明TSLNC8能抑制细胞增殖，侵袭。
b、动物实验，体内TSLNC8能抑制成瘤与转移能力。
4、下游机制
a、确定信号通路：通过RNA-seq、GSEA表明TSLNC8最有可能与JAK/STAT通路有密切关系。
b、验证靶分子：通过RIP、RNA pulldown实验验证TSLNC8与STAT3结合，其结合位点为480-831nt。
STAT3作为基因的转录因子，其核心结合序列同样是TSLNC8的748-758nt，这部分是TSLNC8与STAT3结合区域，也就是说TSLNC8能抑制STAT3的转录调控功能。
这部分实验很精细，建议细看。
c、确定靶分子的调控方式：STAT3形成同源二聚体、核转位、转录激活均需要被磷酸化修饰。作者通过干扰或过表达TSLNC8，检测STAT3的磷酸化水平，发现TSLNC8过表达能抑制STAT3-Y705磷酸化，促进S727的磷酸化以及STAT3的胞核分布。
d、确定关键酶：TKT是戊糖磷酸化关键酶。通过质谱分析，发现TKT也能与TSLNC8结合，细胞实验揭示了TSLNC8通过结合TKT调控STAT3的磷酸化调控作用。
RIP和RNA pulldown实验确定TSLNC8与TKT直接结合，并且它们的作用位点同样为480-831nt，这个同样是STAT3与TSLNC8的结合位点。这表明，TSLNC8通过同一个结合位点抑制了STAT3与TKT之间的结合。
总结：IL-6是非常重要的STAT3激活因子，在很多HCC细胞中IL-6能促进STAT3-Y705磷酸化，抑制S727的磷酸化。实验表明，TSLNC8过表达能抑制IL-6对STAT3的磷酸化作用；同时IL-6诱导的JAK/STAT通路下游基因的表达也能被TSLNC8所阻遏。且在IL-6存在的条件下，TKT能逆转因TSLNC8导致的STAT3-Y705磷酸化抑制，S727的磷酸化促进作用。
在HCC中，STAT3激活后，能促进下游IL-6的表达，而IL-6又能促进STAT3的激活，这里形成了一个反馈回路。
何教授的这篇文章，机制部分还是比较细致，也比较清晰。主要讲述了两个蛋白TKT、STAT3能通过同一个位点与lncRNATSLNC8结合，调节了TKT对STAT3磷酸化作用。
这篇文章跟宋尔卫教授的NIKLA那篇有相似处，点击（文章篇）S3E9:lncRNA研究，做到什么程度才能发Cancer Cell?
5、相关基金
a、lncRNA-ATB调控乳腺癌细胞STAT3通路介导CAFs激活促进乳腺癌转移的机制研究
b、LncRNA-AC004893通过增强JAK2/STAT信号通路促进骨髓增殖性肿瘤发生发展的机制研究
c、lncRNA-n419646通过TNK1调控STAT通路影响动脉粥样硬化炎症反应及机制
d、STAT1/LncRNA PPA/JNK信号转导在糖尿病肾病足细胞凋亡中的作用及机制研究
何教授近期10分以上的文章：
Long Noncoding RNA TSLNC8 Is a Tumor Suppressor that Inactivates the IL-6/STAT3 Signaling Pathway.Hepatology. Xianghuo He* 2017 Jul 26. doi: 10.1002/hep.29405.
MicroRNA-124 reduces the pentose phosphate pathway and proliferation by targeting PRPS1 and RPIA mRNAs in human colorectal cancer cells.Gastroenterology. Xianghuo He*2015 Nov;149(6):1587-1598.e11. doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.050.
Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis.Cell Res. Xianghuo He* 2015 Aug;25(8):981-4. doi: 10.1038/cr.2015.82.
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这种lncRNA与蛋白结合，影响了蛋白功能或磷酸化水平的机制，近期在X师兄的巡回演讲中，会做详细的解说哦，有空的伙伴们可以关注一下X师兄近期的北京之行。
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