首个PD-1抑制剂在我国上市，这个基因会不会成为继PD-1以后新的免疫靶点？

6月15日，中国国家药品监督管理局正式批准PD-1抑制剂nivolumab injection在我国上市，这是我国首个也是唯一的一个获批上市的肿瘤免疫治疗药物，我们也终于迈入了肿瘤免疫治疗的时代。

在免疫治疗领域，我国的发展相对较晚，但是近些年来可谓进步神速。今年5月份，Nature reviews drug discovery杂志刊发表了一份调查报告，分析了当前全球肿瘤免疫治疗的格局。

在这篇文章中，作者充分肯定了我国在免疫治疗领域的巨大进步，通过对当前全球肿瘤免疫治疗策略的统计和分析，作者发现目前全球的肿瘤免疫治疗方法总共有753项，而我国独占203项，贡献率超过四分之一。

虽然这些免疫治疗药物大部分还处在一期临床，但是这至少体现了我国在免疫治疗的基础研究方面已经有了充实的基础。

T细胞作为能够直接杀伤肿瘤的效应性细胞，针对它的免疫治疗药物一直备受大家热衷关注，抑制性受体PD-1和CTLA-4的抗体在临床上取得了有目共睹的佳绩，为人类抵抗癌症提供了一个坚实的基础。但是这两类药物不是万能药，对一些实体瘤无法取得较好的效果，因此科学家们开始将目光转向具有吞噬功能的巨噬细胞和具有杀伤功能的NK细胞上。

6月18日，《自然免疫学》杂志在线发表了来自中国科学技术大学田志刚院士课题组的研究成果。这篇文章向我们揭示了一个新的免疫抑制性受体TIGIT，阻断该受体能够抑制NK细胞的耗竭从而提高抗肿瘤免疫。

田志刚院士

免疫抑制性受体TIGIT在2009年被报道在T细胞和NK细胞表面均有表达[1]，并且能够抑制T细胞的抗肿瘤免疫[2]，但是其机制还不清楚，同时是否参与NK细胞介导的抗肿瘤免疫也不清楚，因此本文作者就对这一科学问题进行探究。

首先，通过对结肠癌患者的肿瘤区域以及肿瘤周边区域的NK细胞进行分析，作者发现肿瘤区域中NK细胞表面表达的免疫抑制性受体TIGIT明显增加。

为了确定这一现象，作者在小鼠中诱导多个肿瘤模型（包括B16诱导的黑色素瘤，CT26诱发的结肠癌，4T1诱导的乳腺癌以及MCA诱导的纤维肉瘤），通过这些肿瘤模型，作者发现随着肿瘤的发生，肿瘤区域中NK细胞表面的受体TIGIT逐渐增加，这就暗示TIGIT可能与肿瘤的发生相关。

TIGIT是否会影响肿瘤的发生呢？使用特异性抗体清除TIGIT或者构建TIGIT缺陷鼠，在这些小鼠中进行荷瘤实验，作者发现当TIGIT清除后，肿瘤的生长明显减缓，生存率得到显著提高。

以上的结果就暗示可以直接使用TIGIT的抗体或者抑制剂治疗肿瘤。通过研究，作者还发现TIGIT介导的免疫抑制效果完全依赖于NK细胞，清除NK细胞后，TIGIT的抗体将不再起作用。

随后，作者还证实，NK细胞对免疫检查点的治疗效果至关重要，当NK缺陷后，PD-1抗体将没有免疫治疗作用。NK细胞的缺陷导致T细胞加速耗竭，从而导致免疫治疗效果不佳。

最后总结一下这篇文章，通过靶向免疫抑制性受体TIGIT来抑制NK细胞以及T细胞的耗竭，从而增强抗肿瘤免疫效果，那么TIGIT会不会成为继PD1以后的新免疫治疗靶点呢？让我们拭目以待。

参考文献：

1. Stanietsky, N. et al. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits humanNK cell cytotoxicity. Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America 106, 17858-17863,doi:10.1073/pnas.0903474106 (2009).

2. Joller, N. et al. Treg cells expressing thecoinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17cell responses. Immunity 40, 569-581,doi:10.1016/j.immuni.2014.02.012 (2014).

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